急性胰腺炎是临床上发病率较高的急腹症之一,具有起病急、并发症多的特点,病死率约10%。甲磺酸加贝酯是一种人工合成的非肽类蛋白水解酶抑制剂,能有效抑制胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、血浆激肽释放酶、凝血酶的活性。但该药半衰期短,临床多采用静脉输注方式给药,且每次输注时间长、需多次输注。为了降低该药全身毒副作用,减少给药次数,本课题研制了一种甲磺酸加贝酯温敏凝胶缓释制剂。文章首先综述了常见的温敏凝胶材料及其在药物递送中应用的研究进展,并对温敏凝胶用于药物递送的前景进行了展望。在对甲磺酸加贝酯相关资料调研的基础上,研究甲磺酸加贝酯原料药的基本性质,并在对原料药的稳定性,溶解性进行了考察。结果表明,甲磺酸加贝酯的溶解度呈pH依赖性,在试验浓度范围内,随着pH值的降低,甲磺酸加贝酯的溶解度增大;湿度对甲磺酸加贝酯稳定性影响较大,温度和光线对甲磺酸加贝酯稳定性影响较小。以胶凝温度、pH作为主要评价指标,通过单因素多水平设计分别考察泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甲磺酸加贝酯浓度对胶凝温度的影响。结果表明,在一定范围内,胶凝温度随着泊洛沙姆407浓度的增大而降低;在同一浓度泊洛沙姆407溶液中,胶凝温度随着泊洛沙姆188浓度的增大而升高;在泊洛沙姆407与泊洛沙姆188浓度固定的溶液中,胶凝温度并不随甲磺酸加贝酯浓度的变化而变化。制剂的pH值随着甲磺酸加贝酯浓度的升高而降低。采用响应面优化法对处方进行优化,对最佳处方进行验证及质量评价。筛选出最佳处方为20.60%(w/w)泊洛沙姆407,5.79%(w/w)泊洛沙姆188。倒转法测得该处方胶凝温度为31℃,通过Turbiscan稳定性分析仪对该处方进行相变动力学考察,结果得到相变温度同倒转法所测得温度基本一致。此外,该处方所制得的温敏凝胶体外成胶能力良好,通针性与适针性均良好,适宜制备成注射剂。采用无膜溶出法对甲磺酸加贝酯温敏凝胶体外释放度进行考察,发现其具有一定的缓释作用,药物释放机制以凝胶溶蚀为主。此外,实验发现不同振荡频率对甲磺酸加贝酯温敏凝胶释药的影响较小。考察了甲磺酸加贝酯温敏凝胶不同的制备方法,发现采用等比稀释法进行制备可以提高载药量。考察不同灭菌方法对凝胶胶凝温度的影响,结果表明,滤过除菌法与热压蒸汽灭菌法对凝胶胶凝温度基本无影响,但热压蒸汽灭菌后甲磺酸加贝酯含量会降低。此外,为了降低生产成本,便于产业化,选择甲磺酸加贝酯溶液滤过除菌法与空白凝胶热压蒸汽灭菌法相结合的工艺对制剂进行灭菌处理。建立甲磺酸加贝酯温敏凝胶高效液相含量测定方法。该方法专属性强,灵敏度高,准确度高,重复性好,中间精密度良好,在10-350μg/ml的浓度范围内线性良好。对甲磺酸加贝酯温敏凝胶进行初步稳定性考察,发现光照与温度对制剂的胶凝温度无影响,但对甲磺酸加贝酯含量有一定的影响。对甲磺酸加贝酯温敏凝胶的冻干工艺进行初步研究,添加5%甘露醇作为冻干保护剂,能够缩短复水时间,且对制剂胶凝温度无影响。此外对甲磺酸加贝酯温敏凝胶的预冻温度及装液体积进行了考察,确定装液体积为2ml,预冻温度为-20℃。在制剂冻干过程中,冻结方法和速率、干燥方法与时间、储存条件及其它因素均可影响冻干成品的成型性与稳定性,后续需进一步对冻干工艺进行研究。