埃索美拉唑钠(S-奥美拉唑钠)为第一个以单一异构体上市的质子泵抑制剂(PPIs),临床上主要用于胃食管反流性疾病(GERD)、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等消化系统酸相关疾病的治疗以及与其他药物联用用于幽门螺旋杆菌的根治。本文对埃索美拉唑钠的合成工艺和关键质量控制进行了研究。埃索美拉唑钠的合成工艺如下:以2-轻甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为起始原料,经氯代、缩合、不对称氧化、成盐四步得到埃索美拉唑钠,产品无需再次精制即可达到药用要求。埃索美拉唑钠的合成过程中最关键的步骤是奥美拉唑硫醚的不对称氧化,在此步中,本课题组选用D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯作为手性助剂、以三乙胺作为碱性催化剂、以过氧化氢异丙苯作为氧化剂,详细探讨了手性助剂投料比、氧化剂用量、氧化反应温度以及氧化剂滴加速度等因素对埃索美拉唑钠收率和纯度的影响,得到较佳的氧化反应条件为:雷贝拉唑硫醚-D-酒石酸二乙酯-钛酸四异丙酯-过氧化氢异丙苯的投料比为1.0:0.4:0.2:1.1,反应温度为-5℃～0℃,氧化剂滴加时间为30min左右。采用优化后工艺合成所得埃索美拉唑钠的收率可达90%左右、有关物质的量可达0.5%以下、对映体纯度可达99.9%以上,所得目标产物经红外光谱和质谱等结构确证手段检测后可确证为埃索美拉唑钠。另外,本文采用高效液相色谱法对埃索美拉唑钠的有关物质分析方法和对映体纯度分析方法进行了分析方法验证。验证得到的有关物质测定条件为:以十八烷基硅烷键合硅胶(Microspher C18,3μm,4.6×lOOmm)为填充剂,以乙腈-pH7.6的磷酸盐缓冲液-水(10:10:80)为流动相A,以乙腈-pH7.6的磷酸盐缓冲液-水(80:I:19)为流动相B,采用梯度洗脱方式(0→lOmin:100%→80%流动相A,10→30min:80%→0%流动相 A,30→31min:0%→100%流动相 A,31→45min:100%流动相A)流速为l.Oml/min,采用紫外检测器,检测波长为302nm。验证得到对映体纯度测定条件为:以αl-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂(CHIRALPAK-AGP,2.5μm,4.O×1OOmm),以乙腈-pH6.0的磷酸盐缓冲液(15:85)为流动相,流速为0.6ml/min,采用紫外检测器,检测波长302nm。经系统的分析方法验证,证明了所建立方法的专属性强、系统适用性良好、灵敏度高、线性范围较宽、精密度高、耐用性良好。