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目的:铝可以通过多种方式进入人体,被认为是导致神经退行性疾病重要的危险因素之一。大脑是铝的蓄积部位和主要靶器官,慢性铝暴露可导致神经元死亡,最终出现类似于AD的一种进行性记忆丧失症状。神经退行性疾病发病率逐年升高,因此阐明铝的神经毒作用及其具体机制对于早期干预和治疗AD等神经退行性疾病具有重要的理论和实际意义。脑为人体重要的耗氧器官,其中以神经元线粒体耗氧量最高,产生ROS最多,且脑中抗氧化酶水平低,决定了氧化损伤最早发生于脑中的线粒体。为了应对机体产生的氧化损伤,核转录相关因子（NF-E2-related factor2,Nrf2）会从Keap1蛋白上解离并进入细胞核中与抗氧化反应元件结合,诱导抗氧化酶HO-1、GCLC等的表达,增强机体抗氧化能力。同时,机体内存在多种修复机制,但脑神经元线粒体中DNA修复途径有限,主要依赖于碱基切除修复（base excision repair,BER）来修复由氧化应激所致的DNA损伤。乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1）是一种重要的抑癌基因,另外,它还有重要的肿瘤外作用如调控基因转录、氧化应激、DNA修复、细胞增殖等。研究发现AD脑中BRCA1水平显著降低。在脑缺血再灌注模型中过表达BRCA1激活Nrf2/ARE通路的抗氧化酶HO-1、NQO1等,能使降低ROS和脂质过氧化水平。长期铝处理人乳腺癌MCF-10A细胞后BRCA1 mRNA和蛋白表达明显减少,氧化应激明显增加。考虑到染毒时间不同引起效应可能存在差异,本研究采取亚慢性和慢性整体动物实验来探究BRCA1调控体系在铝致神经毒性中的可能作用及机制。研究方法:本研究通过饮水染毒建立亚慢性（12 w）和慢性（36 w）铝暴露大鼠模型。Morris水迷宫和穿梭箱避暗试验检测大鼠学习和记忆能力;试剂盒法检测海马组织中MDA和GSH含量;Elisa试剂盒检测线粒体呼吸链复合物I（Complex I）和IV（Complex IV）、ATP、8-OHdG含量;彗星试验检测神经细胞nDNA损伤情况;Real-time PCR和Western Blot法分别检测大鼠海马神经细胞BRCA1、Nrf2、GCLC、HO-1、OGG1、APE1的mRNA和蛋白水平;免疫荧光法检测大鼠海马神经细胞中Nrf2含量;透射电子显微镜观察神经元超微结构。结果:1.海马系数。亚慢性和慢性AlCl3暴露均可导致大鼠海马系数下降。2.学习记忆能力。随着亚慢性和慢性AlCl3暴露剂量增加,Mirros水迷宫定位航行试验中铝暴露大鼠的游泳距离和逃避潜伏期增加,铝暴露大鼠寻找平台的游泳轨迹杂乱无章;空间探索实验中铝暴露大鼠在目标象限停留时间和进入目标象限次数明显减少;铝暴露大鼠搜素平台目的性逐渐丧失,高剂量组很少进入平台。避暗试验,亚慢性和慢性AlCl3暴露大鼠在6 h、24 h、48 h错误次数明显增加,被动逃避潜伏期明显缩短。3.氧化损伤情况。亚慢性和慢性AlCl3暴露致大鼠海马组织MDA显著增加和GSH明显减少。4.线粒体功能。亚慢性和慢性AlCl3暴露致大鼠海马组织中Complex I,Complex IV,ATP含量显著降低和8-OHdG水平增加。5.nDNA损伤。亚慢性和慢性AlCl3暴露致大鼠海马神经元nDNA损伤明显增加。6.BRCA1水平。亚慢性和慢性AlCl3暴露引起大鼠海马神经细胞中BRCA1表达明显降低。7.Nrf2通路变化。亚慢性和慢性AlCl3暴露致大鼠海马神经细胞中Nrf2及HO-1、GCLC表达明显降低。8.BER关键酶水平。亚慢性AlCl3暴露引起大鼠海马神经细胞中OGG1、APE1表达增加;而慢性AlCl3暴露导致大鼠海马神经细胞中OGG1、APE1表达明显降低。9.亚慢性和慢性AlCl3暴露大鼠海马神经元超微结构改变,线粒体肿胀,嵴断裂,线粒体空泡化增多。结论:1.铝暴露可干扰海马组织发育。2.铝暴露使大鼠学习和记忆能力下降。3.铝暴露造成大鼠海马组织氧化损伤。4.铝暴露造成大鼠海马神经细胞线粒体能量合成障碍和神经细胞nDNA损伤。5.铝暴露降低大鼠海马神经细胞中BRCA1表达。6.铝暴露可引起大鼠海马神经细胞中Nrf2及HO-1、GCLC表达下降,可能与BRCA1下调有关。7.亚慢性铝暴露可代偿性激活大鼠海马神经细胞中OGG1、APE1表达;慢性铝暴露可抑制大鼠海马神经细胞中OGG1、APE1表达;BER关键酶的动态变化可能是由氧化应激程度及与BRCA1共同调控。8.铝暴露可损伤神经元线粒体超微结构。9.槲皮素或白藜芦醇处理后,上述损伤都有所改善。