Mn3O4/OCN纳米复合材料在增强肿瘤治疗中的应用研究

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石墨相氮化碳(g-C3N4)由于具有良好的生物相容性,广泛应用于生物医学领域。g-C3N4具有类似石墨的层状结构,可以通过强氧化剂刻蚀的方法将其剥离成氧化氮化碳(OCN)纳米片。剥离后的OCN纳米片具有高比表面积,并且表面含有羧基,可以作为药物载体,负载化疗药物、造影剂或声敏剂,用于肿瘤的诊断与治疗。锰基氧化物纳米材料常被用作生物响应性纳米探针,利用肿瘤微环境释放锰离子,用于磁共振成像(MRI),实时监测肿瘤病灶。同时,锰离子可参与类芬顿反应,用于化学动力学治疗(CDT)。声动力疗法(SDT)是一种非侵入性的癌症治疗手段,借助超声波在声敏剂的协助下诱导活性氧(ROS)的产生。由于超声辐照对组织的穿透度更深,SDT适用于治疗体积较大、在器官中包埋的肿瘤,而不会对正常组织造成损伤。原卟啉(Pp IX)作为声敏剂,在超声作用下具有很强的ROS产生能力,已在肿瘤的局部治疗中达到了良好的临床效果。本论文中,我们制备了负载四氧化三锰的氧化氮化碳纳米片,并进一步对其功能化修饰,最终得到具有肿瘤治疗和磁共振成像功能的纳米复合材料,评估了材料的生物相容性及其针对肿瘤的诊疗效果。全文共分为四章。第一章综述了氮化碳纳米片与锰基氧化物的应用、声动力疗法的作用机制以及声敏剂原卟啉在声动力疗法中的应用,并提出本论文的研究设想。第二章介绍了Mn3O4/OCN-Pp IX@BSA纳米复合材料的制备与性质表征,探究了Mn3O4/OCN对Pp IX的负载能力,并在溶液水平测试了纳米复合材料的磁共振成像能力及化学动力学/声动力治疗效果。制备的Mn3O4/OCN-Pp IX@BSA纳米复合材料可均匀分散于水中,具备良好的磁共振成像性能,可用作磁共振成像造影剂。纳米复合材料在过氧化氢(H2O2)存在及超声作用下表现出优异的活性氧产生能力,具备化学动力学/声动力治疗潜力。同时,Mn3O4可消耗肿瘤微环境中的谷胱甘肽(GSH),有利于ROS在瘤内的富集,Mn3O4也可催化H2O2产生氧气,进而增强声动力治疗效果。第三章于第二章的基础之上,探究了Mn3O4/OCN-Pp IX@BSA纳米复合材料在细胞与活体层面的生物安全性及其对肿瘤的治疗效果,以及在活体层面的磁共振成像性能。Mn3O4/OCN-Pp IX@BSA纳米复合材料具有较低的溶血率。给药后小鼠的各项血液指标均处于合理范围之内,主要器官未发现明显损伤。以上结果表明纳米复合材料具有良好的生物安全性,对小鼠无明显毒副作用。在细胞层面,通过将纳米复合材料与4T1细胞共同孵育,超声刺激下对细胞造成较大的损伤。在活体层面,尾静脉注射纳米复合材料于荷瘤小鼠体内,通过高渗透长滞留(EPR)效应到达肿瘤部位,在内源性过氧化氢与外加超声作用下,肿瘤得到明显抑制,表明材料具有优异的治疗效果。并且纳米复合材料在肿瘤部位具有T1/T2双模态磁共振成像性能,可作为磁共振成像造影剂对肿瘤部位进行诊断,达到诊疗一体化。第四章对本论文中材料的制备、表征及其生物应用进行了总结,最后对其在生物医学领域更深层次的应用前景进行了展望。
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