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研究背景与目的：三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)及人类表皮生长因子受体2((human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%左右。与其他类型乳腺癌相比,三阴性乳腺癌不能从内分泌治疗和抗HER-2治疗中获益,有着更高的死亡率、复发风险以及转移发生率。因此,寻找新的治疗策略,对提高三阴性乳腺癌患者预后至关重要。在三阴性乳腺癌中,雄激素受体(androgen receptor, AR)阳性的表达率为10%-15%,目前已有临床研究证明抗雄治疗在三阴性乳腺癌中的肯定效果。乳腺癌易感基因1 (breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1)在三阴性乳腺癌中的突变率为10.6%-19.8%,在散发型三阴性乳腺癌中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly (ADP-ribose) polymerase 1, PARP1)抑制剂的治疗效果不明显,但在BRCA1突变的三阴性乳腺癌中取得了阳性结果。本研究目的是利用体内、外模型及临床组织标本,探讨在AR阳性的三阴性乳腺癌中,BRCA1和PARP1的关系,并且初步探讨其作用的相关调控机制,最后在临床患者中验证其相互关系,并为临床上AR阳性三阴性乳腺选择靶向联合内分泌治疗提供基础理论依据。材料和方法：本实验选取两株不同类型的三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231 (AR阳性,BRCA1野生型)和HCC1937 (AR阳性,BRCA1突变型)。28例三阴性乳腺癌患者组织芯片为研究对象。1.通过MTT、克隆形成、流式细胞术检测比卡鲁胺和ABT-888联合用药对AR阳性的TNBC细胞增殖、凋亡影响。2.通过基因转染、qPCR以及蛋白免疫印迹实验检测BRCA1对AR和PARP1表达水平的影响。3.通过qPCR和蛋白免疫印迹实验检测AR和PARP1的相互作用。4.构建裸鼠皮下移植瘤模型,绘制肿瘤生长曲线,检测比卡鲁胺和ABT-888联合作用与单药作用抑制肿瘤增殖效果的差异,并通过免疫组化染色检测AR、PARP1、Ki67的表达差异。5.通过对28例TNBC患者组织芯片的免疫组化染色实验,检测乳腺癌组织中BRCA1、AR和PARP1的表达情况,利用相关统计学分析法分析BRCAl与AR、PARP1之间的表达关系。结果：1.在AR阳性的TNBC中,与比卡鲁胺或ABT-888单药组相比,联合用药组可以更有效的抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。2.瞬时转染BRCA1过表达质粒,通过qPCR以及蛋白免疫印迹实验发现AR和PARP1在mRNA和蛋白水平的表达均下调。3.利用瞬时转染和药物诱导或抑制,AR可以上调PARP1的mRNA和蛋白表达,同时PARP1也可以上调AR的mRNA和蛋白表达水平。4.在HCC1937构建的裸鼠皮下移植瘤模型中,与比卡鲁胺或ABT-888单药组相比,联合用药组可以更有效的抑制肿瘤增殖。5.在AR阳性的TNBC中,比卡鲁胺和ABT-888的联合作用可能与BRCA1的状态有关,在BRCA1突变时,联合作用抑制肿瘤增殖的效果更明显。6.在28例TNBC患者组织芯片的免疫组化结果显示,BRCA1的表达与AR (r=-2.694,P=0.011)和PARP1 (r=-2.324, P=0.046)表达呈负相关关系。结论：综上所述,本研究证明了BRCA1的过表达可以下调AR和PARP1的mRNA和蛋白水平。而AR作为一个上游的调控因子上调PARP1,同时PARP1也可以上调AR。并且TNBC患者中,验证了BRCA1的表达与AR和PARP1的表达呈负相关关系。研究表明在AR阳性的TNBC中,比卡鲁胺和ABT-888的联合用药可以增强抗肿瘤增殖作用,为临床AR阳性的TNBC患者靶向联合内分泌治疗的潜在治疗策略提供了基础理论依据。