癫痫是一种由大脑神经元过度放电所引起的中枢神经系统功能失常的慢性病或综合征。中药治疗癫痫的安全性与有效性在上千年的临床使用中已得到了有效的验证,目前已有多种中药中的单体成分被证实具有抗癫痫活性。受经典方剂《定痫丸》启发,本研究在前期挖掘中药中抗癫痫活性单体基础上选取“良关系”药对“远志-天麻”作为研究对象,通过文献报道鉴定建立了抗癫痫药对远志与天麻成分的化合物库,对其中具有潜在γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-AT）抑制活性的化合物进行了虚拟筛选。随后在“组合中药分子化学”策略指导下设计合成了85种化合物并对其抗癫痫活性进行了评价。本研究结果发展了组合中药分子化学这一策略,其具有省时、合理和有效等特点,为抗癫痫药物的开发提供了新的科学途径,为复方中药现代化研究与开发提供新的策略。全文共分3章,作者的主要贡献如下:1.以“良关系”药对“远志-天麻”为研究对象,通过搜集TCM-Database@Taiwan、TCMSP及PubChem等数据库报道的该二味药所含的单体,构建“远志-天麻”药对的化合物库,共搜集到包含皂苷类、山酮类、糖苷类及糖酯类等成分的26种化合物库。以文献报道的GABA-AT抑制剂为训练集,通过提取其化学特征信息构建了基于配体的HipHop药效团。将先前构建的化合物库与药效团进行了匹配,采用分子模拟对接手段对匹配到的10种成分与GABA-AT（PDB:1OHW）的相互作用进行了评价,初步推断天麻中的糖苷类成分及远志中的糖酯类成分可能是具有新颖骨架的GABA-AT抑制剂。2.以远志中3,6’-二芥子酰基蔗糖酯的代谢产物3,4,5-三甲氧基肉桂酸（TMCA）和天麻素的代谢产物对羟基苄醇及其类似物香兰醇为母核。以前期分子库中筛选到的远志中的糖酯3,6`-二芥子酰基蔗糖及天麻中的糖苷天麻素为先导物,对其代谢产物TMCA和对羟基苄醇及类似物香兰酯进行了结构修饰,在“组合中药分子化学”策略指导下合理设计并合成了35种酯类衍生物,主要包括TMCA-天麻苷元酯（A19）、TMCA-香兰酯（A20）、TMCA-乙酰天麻素酯（A28）及包含中药活性片段的TMCA-香叶酯（A8）,TMCA-薄荷酯（A12）及TMCA-冰片酯（A13）等。随后再将TMCA-香兰酯的酯键改造为酰胺键并结合中药单体胡椒碱的结构设计合成了20种酰胺类化合物,其中包含TMCA-香兰酰胺（B18）等。在此基础上,引入了成药基团加巴喷丁与普瑞巴林,通过多步的上保护与去保护反应合成了30种肽类衍生物,其中包含TMCA-加巴喷丁-异戊香兰肽（C8）与TMCA-普瑞巴林-异戊香兰肽（C23）等。采用LC-MS-NMR平台对所合成的三个系列共85种化合物进行了系统的结构表征。3.通过最大电休克（MES）,皮下戊四唑（sc-PTZ）等经典动物实验对所合成化合物的抗癫痫活性进行了初步筛选,并采用旋转棒模型对化合物的神经毒性进行了评价,得到了多种保护指数(PI=TD₅₀/ED₅₀)远高于阳性药物卡马西平的活性化合物,其中酯类化合物TMCA-乙酰天麻素酯（A28）的MES模型半数有效量ED₅₀为19.5mg/kg,保护指数为51.2;TMCA-异戊香兰酯（A32）的ED₅₀为21.9 mg/kg,保护指数为31.9;TMCA-普瑞巴林-异戊香兰肽（C23）的ED₅₀为29.8 mg/kg,保护指数为30.1。采用分子对接的手段对筛选得到的活性化合物与GABA-AT靶点的相互作用进行了评价,发现主要活性化合物多数以氢键或非键相互作用的形式对GABA-AT产生潜在的抑制作用。