随着计算机技术的发展,运用理论计算方法来解释或预测实验结果已成为一种普遍的方式,被广泛应用于多个领域。量子化学方法由于其合理描述分子的电子结构的能力而被用于分子间非共价相互作用和化学反应过渡态等体系的计算中。作为现代制药产业中先导化合物发现的重要手段之一,计算机辅助药物设计的策略也被普遍认为具有效率和成本的优势。本论文的工作主要包括两个部分,第一部分为运用量子化学计算方法探索药物设计和药物合成中的非共价相互作用体系,包括卤键作用本质(第2章)及碳苷端基选择性机理(第3章);第二部分为对柯萨奇病毒A10型(第4章)和寨卡(第5章)等流行病毒的蛋白进行虚拟筛选以寻找活性化合物。作为一种常见的非共价相互作用,存在于卤代配体与蛋白质残基之间的卤键对配体的生物活性和性质均可能产生影响。近年的相关研究及晶体结构数据库搜索结果表明,卤键作用或许能存在于全部9类带不同电荷的体系之间,带负电的卤键供体和带正电的卤键受体也可参与卤键复合物的形成。这些特殊体系使IUPAC推荐定义中所述的、卤键供体的亲电性和卤键受体的亲核性的概念变得难以理解。在论文第2章中,我们设计了 9类带不同电荷但结构高度可比的卤键体系,使用量子化学和波函数分析,在理论的层面上对卤键相互作用的本质进行探讨。计算结果表明,在溶剂介电环境下,全部9类不同带电的卤键均可稳定存在。对氯代、溴代、碘代分子所成的卤键,扣除“背景相互作用”贡献后的“净结合能”在溶剂环境中分别可达到约-1.2,-3.4和-8.3 kcal/mol。轨道和色散作用的数值在所有体系中均呈现吸引的作用,因此应当被认为是卤键作用的必要能量项;而从卤键受体到卤键供体的分子间单向电子转移在所有体系中均有存在,因此应当被认为是卤键的基本特征。这些结果表明,卤键供体“固有的”亲电性和卤键受体“固有的”亲核性不会受到分子带电状态的影响。卤键供体和卤键受体中的分子内电子重分布方向随体系不同而变化,但其趋势总是使相互作用的吸引更强、排斥更弱,使得形成的卤键更稳定。因此,卤键的轨道本质理论事实上成功地解释了带不同电荷的卤键作用体系的复杂表现;与此同时,静电作用的贡献对卤键的强度依然具有显著的影响。这些结论将帮助我们更好地理解IUPAC推荐的卤键定义,从而推动卤键在相关领域的应用与发展。非共价相互作用可能还会影响药物化学合成反应的产物选择性。在论文第3章中,我们应用量子化学方法探索了碳苷合成反应中产物端基选择性的机理与来源。碳苷在抗RNA病毒的药物研发等领域有着广泛的应用。合作课题组探索改进了碳苷的合成策略,以叔丁氧羧基(Boc)保护苷元中氨基的途径实现了反应的高效、高选择性;但实验发现,产物端基构型受糖内酯上保护基团的影响。我们通过密度泛函理论计算探索了反应的过渡态结构和自由能,并据过渡态结构和反应自由能垒推断了产物端基选择性的机理。结果表明,在半缩酮中间体的还原反应中,作为还原剂的三乙基硅烷与糖结构保护基上的芳环或甲氧基形成的阳离子-π或弱氢键等非共价相互作用的贡献,可能是稳定过渡态结构及决定反应产物端基构型的主要因素。这一发现或许会对相关的硅烷介导的碳苷合成反应机理探索和合成方法学开发提供新的思考角度。柯萨奇病毒A10型作为手足口病的重要病原体之一,尚缺少同时具有体内外活性的化合物。在论文第4章中,我们基于合作课题组用冷冻电镜解出的蛋白质结构,对柯萨奇病毒A10型的衣壳蛋白VP1展开了基于结构的虚拟筛选。在送测活性的258个分子中,发现了 4个具有良好活性的分子,其在VP1蛋白口袋中结合的关键残基与蛋白自有的“口袋因子”类似。其中,表现最好的ICA135在体外抑制活性测试中的IC50值为1.45 μM。在体内实验中,ICA135可有效优化患病小鼠的疗效指标并提高其存活率。进一步的分子对接和实验测试证明,除柯萨奇病毒A10型外,ICA135具有对人类肠道病毒的广谱抑制活性,同时对肠道病毒A71型、柯萨奇病毒A16型、肠道病毒D68型,柯萨奇病毒B3型及骨髓灰质炎病毒1型等多个肠道病毒具有抑制效果,其实测IC50值在0.566到9.68μM之间。寨卡疫情曾于2015年在世界范围内爆发,病毒的遗传致畸性及对神经和免疫系统的影响造成了极大的社会危害;但当时关于寨卡病毒的基础研究极为匮乏,尤其是缺少蛋白质结构和活性分子的报导。在论文第5章中,我们基于寨卡病毒NS5的氨基酸序列,对其蛋白质结构进行同源模建,并针对所内的化合物库进行虚拟筛选。在首批送样的120个分子中,发现了 5个具有良好的与剂量相关活性的分子。通过对其中的天然产物NSF104(原花青素)进行相似性搜索,我们发现了一批具有儿茶素母核结构的化合物;送测的15个分子中,有4个表现出良好的与剂量相关的活性,其中表现最好的NSF245的活性达到1.493 μM,强于当时新报导的活性化合物Epigallocatechin Gallate(EGCG,亦即NSF244)的两倍多(4.371 μM)。