第一部分靶向线粒体功能小分子调节剂的设计合成与构效关系研究线粒体是真核细胞最重要的细胞器之一,为细胞生命活动提供能量,线粒体的复杂性和重要性使得其与多种疾病密切相关,包括糖尿病和肥胖症等,针对线粒体功能的药物成为目前的一个研究热点。有研究发现,一些糖尿病治疗药物(二甲双胍和罗格列酮等)和天然产物(小檗碱和白藜芦醇等)通过温和调节线粒体功能,对代谢综合症起到积极的调节作用,其机理在于当线粒体功能受到调节,细胞内能量发生变化时,腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)作为一个能量感应器能够被激活,而AMPK是一个治疗糖尿病的潜在靶点,进而产生对糖脂代谢有益的后续效果。因此寻找和发现温和靶向线粒体功能的小分子调节剂,可能是治疗代谢综合症的一个有效途径。利用线粒体膜电位调节剂高通量筛选模型对国家新药筛选中心化合物库近4000样次化合物进行随即筛选,得到了一个低毒并且能够浓度依赖地降低线粒体膜电位的小分子调节剂C1,该化合物在细胞水平和整体动物水平对糖脂代谢均有明显改善功能。我们通过对阳性化合物C1的结构分析,以提高活性、改善溶解性、增强类药性为目标进行结构优化,首先以阳性化合物为母核,利用传统药物化学的方法设计合成了一系列的类似物(14个化合物),并进行了相关数据的初步测定,但由于时间关系,更多的测试尚在进行中；然后在阳性化合物的基础上,利用电子等排等原理设计合成了一系列的新颖的喹喔啉酮类化合物(14个化合物),其对线粒体功能的影响正在测试中。我们期望测试数据完善后,可以总结出初步的构效关系,并对该类化合物的药物化学研究提出了进一步的展望。第二部分胡椒生物碱类HDAC抑制剂的设计合成和活性研究肿瘤是威胁人类健康的严重疾病。研究发现,肿瘤的发生与某些基因表达异常有关,而真核生物的基因表达受遗传调控和表观遗传调控双重调控,其中表观遗传调控可以在不改变DNA编码序列的前提下是基因发生可遗传的沉默,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用,其中,组蛋白乙酰化修饰是近年来研究的热点。而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂也成为肿瘤治疗的研究热点。近年来不断发现和开发了大量新型的]HDAC抑制剂,其中SAHA作为第一个HDAC抑制剂被FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴癌,SAHA化学结构简单,构效关系清晰,关于其类似物的构效关系也有广泛的研究。作为实验室的课题之一,我们发现胡椒属植物中含有的某些酰胺类生物碱与SAHA在化学结构上非常相似,作为其主要化学成分之一,酰胺类生物碱表现出多样的生物活性。因此,本论文中,我们选择此类中的三个天然化合物：piperlonguminine、retrofractamides A和pipercallosine,首先全合成了这三个化合物,并考察了它们的]HDAC1、HDAC3和HDAC6抑制活性,结果发现并没有表现出明显的抑制活性；随后我们考虑到氧肟酸结构是SAHA的关键活性基团,因此又设计合成了一系列的类似物,分别含有氧肟酸和羧酸的结构,均分别考察了相关的HDAC抑制活性,结果得到了三个具有一定抑制活性的化合物(2.1c,2.2c,2.3c),其中2.2c与SAHA的活性相当,这为胡椒酰胺类生物碱的]HDAC抑制活性的进一步研究打下基础。