心力衰竭（Heart failure,HF）是诸多心血管疾病的终末阶段,具有高致死率和高致残率。HF患者常伴发认知功能障碍,早期表现为轻度认知功能障碍,后期可发展为痴呆,但机制不明。心衰和认知功能障碍的组合增加病人的住院率和死亡率,严重影响患者的生活质量。中医认为“心主血脉”和“心主神明”,中医学概念的“心”是“功能心”、“系统心”,中医对“心”的认识不但包括西医心脏的概念,也包括现代医学一部分脑的功能,其内涵更加丰富,外延更加广阔。心衰后认知功能障碍不仅体现心脑之间密切相关,也与中医“心主神明”理论有很多契合点。脑钠肽（Brain natriuretic peptide,BNP）主要由心室分泌,与心衰后认知功能障碍的发生呈正相关,这为心脑相关提供了新的研究切入点。缺血性心脏病是HF最主要病因,因此本研究采用心梗后心衰模型模拟临床疾病现象,并通过侧脑室注射鼠源性BNP直接观察心脏分泌的BNP对脑功能的影响,运用模型评价、认知行为学评价、放射性核素标记的葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）代谢显像技术（Positron emission tomography-Computed tomography,PET-CT）、脑神经元超微结构、糖脂能量代谢等检测手段,探讨HF导致认知功能障碍的可能机制,为中医“心主神明”理论提供依据,为临床早期预防和诊治此类疾病提供思路。目的1.通过Morris水迷宫检测,阐明心衰大鼠认知功能障碍的演变规律及特点。2.通过脑组织的PET-CT和病理形态学检测,阐明不同脑区葡萄糖代谢和局部脑神经元的演变规律及特点。3.通过侧脑室注射鼠源性BNP实验直接观察心脏分泌的BNP对脑认知功能及全身糖脂代谢的影响。4.探讨中药芪苈强心胶囊对心衰后认知功能障碍的疗效及可能的作用机制。方法:1.结扎冠状动脉前降支建立心梗后心衰模型,分为10/60天两个时间点。10天时间点随机分为模型组和假手术组;60天时间点随机分为模型组、假手术组、芪苈强心组和依那普利组。取材前心动超声评估心脏和功能。2.Morris水迷宫评估心衰大鼠认知功能,采用定向航行实验、空间探索实验（即穿台实验）和工作记忆实验进行测定,指标包括潜伏期、总路程、穿台次数等。3.筛选心衰10/60天认知功能障碍模型组、假手术组和药物组大鼠各5-6只,进行PET-CT检测,应用SPM8软件将所有脑区进行统计学分析。4.筛选心衰认知功能障碍模型组和假手术组大鼠各3只检测尼氏染色,观察神经元和尼氏体变化;筛选心衰60天认知功能障碍模型组、假手术组和药物组大鼠各3只进行透射电镜检测,观测神经元结构和神经突触变化。5.通过颅骨钻孔嵌入套管针建立侧脑室注射鼠源性BNP通道,分对照组和BNP组,给药时间15天。Morris水迷宫（定向航行实验、空间探索实验和反向平台实验）检测BNP对脑认知功能的影响。6.心衰大鼠和侧脑室注射鼠源性BNP大鼠血清样本进行血糖、胰岛素、游离脂肪酸和β-羟基丁酸（β-hydroxybutyric acid,β-HB）检测。结果1.心衰大鼠10天模型组左室前壁心肌明显缺血坏死呈苍白色,60天模型组左室壁塌陷变薄形成室壁瘤;模型组术后第2天心电图出现明显病理性Q波;心衰10/60天模型组左室收缩末期内径（LVDs）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）较假手术组显著增大;左室收缩末期前壁厚度（LVAWs）、左室舒张末期前壁厚度（LVAWd）、左室收缩末期后壁厚度（LVPWs）较假手术组显著降低（P<0.01）;左室舒张末期后壁厚度（LVPWd）无统计学差异（P>0.05）。左室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）显著降低（P<0.01）。药物组能改善心脏的形态学指标（LVDd,LVDs,LVEDV,LVESV,LVAWd,LVAWs,LVPWd,LVPWs）（P<0.01或P<0.05）,但功能学指标（EF,FS）无明显效果（P>0.05）。芪苈强心组对形态学指标的改善优于依那普利。2.心衰10天模型组与假手术组比较,定向航行实验和穿台实验均无统计学差异（P>0.05）;工作记忆实验两组各项检测指标均出现1-2次统计学差异（P<0.05）。心衰60天模型组定向航行实验目标象限路程比第4/8次出现统计学差异（P<0.05）;穿台实验模型组穿台次数明显低于假手术组（P<0.05）;工作记忆实验两组各项检测指标均出现1-7次统计学差异（P<0.05或P<0.01）,实验第1/3天（平台更换至对侧,每天试验3次）,假手术组寻找平台耗费的时间和路程较模型组:高-低-低;假手术组在原目标象限耗费的时间和路程:高-低-低;在目标象限耗费的时间和路程:低-高-高;而模型组则与此相反或规律性不明显。两个时间点两组游行速度均无统计学差异（P>0.05）。药物组穿台实验芪苈强心组穿台次数明显高于模型组（P<0.05）;工作记忆实验药物组基线基本位于假手术组和模型组上下限范围内,药物组潜伏期和总路程指标第1/3天的变化趋势（高-低-低）与假手术组基本相符。3.心衰10天模型组脑桥和中脑的葡萄糖摄取较假手术组减少,前额皮质,内侧前额叶皮质,扣带回和基底节的葡萄糖摄取较假手术组增加,该时间点模型组脑葡萄糖代谢以局部增强为主。心衰60天模型组前额皮质和基底节的葡萄糖摄取较假手术组减少,该时间点模型组脑葡萄糖代谢以局部降低为表现。4.尼氏染色显示:心衰10天模型组额叶和海马少量神经元形态不规则,少量尼氏体着染不均一;60天模型组额叶和海马多发神经元核固缩深染,尼氏体数量减少,大量着染不均一,CA1区少量神经元细胞核空泡样变。透射电镜显示:心衰60天模型组额叶多发神经元固缩变性,星形胶质细胞足突水肿,细胞器肿胀,线粒体内嵴肿胀消失,内质网扩张,多聚核糖体解聚;模型组突触计数明显低于假手术组（P<0.01）。药物组可改善上述受损的神经元结构,消除足突细胞水肿,改善微循环,恢复神经突触数目（P<0.01）。5.侧脑室注射鼠源性BNP实验中,定向航行实验:BNP组单次潜伏期第1次、单天总路程第1次、汇总潜伏期和汇总总路程均低于对照组（P<0.05）。空间探索实验:BNP组穿台次数略多于假手术组,但无统计学差异（P>0.05）。反向平台实验:BNP组单次潜伏期第1次、单次总路程第1次、汇总潜伏期和汇总总路程均低于对照组（P<0.05或 P<0.01）。6.心衰10/60天大鼠模型组和假手术组的血糖、胰岛素、游离脂肪酸和β-HB水平无统计学差异（P>0.05）。侧脑室注射鼠源性BNP组和对照组的血糖和β-HB水平无统计学差异（P>0.05）,胰岛素和游离脂肪酸指标BNP组明显高于对照组（P<0.05或P<0.01）。心衰60天药物组除依那普利血糖水平高于其余各组外（P<0.05）,其余指标均无统计学差异（P>0.05）。结论1.心梗后心衰大鼠模型是研究临床上HF伴发认知功能障碍的可靠模型,心衰10天认知障碍不明显,心衰60天以轻度认知功能障碍为特征,Morris水迷宫方法敏感度依次为:工作记忆实验>穿台实验>定向航行实验。2.心衰10天主要以脑葡萄糖代谢代偿性增高为主,60天以脑葡萄糖代谢下降为特征,前额叶和基底节是研究心衰后认知障碍的靶点脑区,脑葡萄糖代谢失常是心衰大鼠出现认知障碍的重要原因。3.心衰10天神经元和细胞器受损不明显,60天大量神经元固缩变性,细胞器受损,神经突触计数显著减少,这些变化是认知障碍发生的结构基础。4.侧脑室注射鼠源性BNP能够增强正常大鼠的空间学习和记忆能力,但不能突破最高阈值,BNP具有调节糖脂代谢的作用。5.芪苈强心胶囊不仅明显改善心衰大鼠心脏结构指标和认知功能,效果优于依那普利,还可以改善脑组织葡萄糖代谢和神经元超微结构,并恢复神经突触数目。6.本研究说明心功能障碍能够影响脑的认知功能,心脑之间存在密切联系,同时也为中医“心主神明”理论提供一定证据支持,临床上应对心衰后认知功能障碍予以足够重视并进行早期预防与诊治。