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目的Crizotinib在中国患者中的临床疗效及其不良反应尚缺乏大样本临床实验。本研究的研究目的为:1、研究克唑替尼(Crizotinib)对棘皮动物微管结合蛋白样-4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-assciated protein-like-4-Anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的疗效以及毒副作用。2、对比传统的标准化疗方案,研究Crizotinib对EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者的疗效和不良反应的严重程度以及耐受情况。3、研究Crizotinib对已经发生脑转移的EML4-ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的临床疗效以及毒副作用。方法1、入组符合本研究要求的45例EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者,随后给予Crizotinib 250mg/次,2/日,口服治疗,直到病情进展(progressive disease,PD)或者发生不可耐受的毒副反应,随访周期为12个月,观察Crizotinib疗效及其耐受情况。2、筛选符合本研究要求的EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者86例,Crizotinib组和传统的标准化疗组每组各43例,随访周期为12个月,分析Crizotinib组相较于传统标准化疗组的疗效优劣以及毒副作用的大小。3、入组符合本研究要求的脑转移的EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者20例,随后给予Crizotinib 250mg/次,2/日,口服治疗,直到病情进展(progressive disease,PD)或者发生不可耐受的毒副反应,随访周期为12个月,观察Crizotinib疗效及其毒副作用。结果1、Crizotinib在EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC中的治疗效果45例EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者给予Crizotinib治疗至少一个月,一个月后给予疗效评价。服用Crizotinib患者部分缓解(partial response,PR)为60%(27/45),疾病稳定(stable disease,SD)为33.3%(15/45),疾病进展为6.7%(3/45),客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)为60%(27/45),疾病控制率(disease control rate,DCR)为93.3%(42/45),中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.0个月。年龄、性别、吸烟史、EGFR基因状态以及是否一线服用Crizotinib对PFS的影响无显著统计学差异。而入组本实验前已行化疗的患者口服Crizotinib的疗效明显优于入组本实验前未行化疗的患者(中位PFS分别为8个月和5个月,两组差异有统计学意义)。服用Crizotinib的不良反应发生率是40%(18/45),主要不良反应为视觉障碍、恶心、便秘以及谷丙转氨酶升高,本组研究患者中有1例患者在口服Crizotinib治疗期间出现了III度的骨髓抑制,后经对症治疗后血象恢复正常并继续口服Crizotinib,所有入组的患者均能耐受至治疗终止。2、Crizotinib对比化疗在NSCLC患者中的疗效分析Crizotinib组:CR为0,PR为60.5%(26/43),SD为32.6%(14/43),PD为7%(3/43),ORR是60.5%(26/43),DCR是93%(40/43),中位PFS是7.0个月。化疗组:CR为0,PR为25.6%(11/43),SD为20.9%(9/43),PD为53.5%(23/43),ORR是25.6%(11/43),DCR是46.5%(20/43),m PFS(medial progression-free survival,PFS)是3.0个月。Crizotinib组患者的疗效明显要优于传统标准化疗组的患者,P=0.015,两组之间的差异具有统计学意义。Crizotinib组的不良反应发生率是41.8%(18/43),主要的不良反应为视觉障碍、恶心等消化道反应、便秘以及谷丙转氨酶升高,本组研究患者中有1例患者在口服Crizotinib治疗期间出现了III度的骨髓抑制,后经对症治疗血象恢复正常并继续口服Crizotinib,所有患者均能耐受至治疗终止。而标准化疗组的主要不良反应为脱发、恶心、呕吐、腹泻及谷丙转氨酶升高,化疗组有4名患者因为严重的化疗反应不能耐受,从而更改其它方案化疗。1例患者在化疗间歇期猝死。3、Crizotinib对EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者脑转移的疗效分析20例已经发生脑转移的EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者给予Crizotinib至少一个月后的疗效分析显示:CR 0例(0%),PR 60%(12/20),SD 45%(9/20),PD 5%(1/20)。ORR为60%(12/20),DCR为95%(19/20)。截止随访时间,有16例患者进展,其中首发进展是颅内进展的为62.5%(10/16)。本组患者未放疗20%(4/20),行放疗或脑转移瘤手术80%(16/20),未行放疗患者SD为75%(3/4),PR为25%(1/4)例,ORR为25%(1/4),DCR为100%(4/4)。在行放疗或脑转移瘤手术的16名患者中,SD 31.2%(5/16)例,PR 62.5%(10/16),PD 6.25%(1/16),ORR为62.5%(10/16),DCR为93.8%(15/16)。本组入组患者中行放疗或者脑转移瘤手术患者的中位无进展生存期为7个月(95%CI 5.70-8.30个月),显著长于于未行放疗及手术治疗患者的3个月(P=0.003)。Crizotinib治疗前接受过脑伽马刀治疗13例患者,包括全脑放疗(Whole brain radiotherapy,WBRT)、立体定向放疗(Stereotactic radiotherapy,SBRT)以及手术,中位PFS为7个月(95%CI4.74-9.26月),服用Crizotinib后放疗3例,m PFS 6个月。服用Crizotinib前后放疗未见明显统计学差异(P=0.951)。Crizotinib不良反应发生率为40%(8/20),主要有视觉障碍、恶心等消化道反应、便秘以及谷丙转氨酶升高,本组研究患者中有1例患者在口服Crizotinib治疗期间出现了III度的骨髓抑制,后经对症治疗血象恢复正常并继续口服Crizotinib,所有患者均能耐受并坚持治疗结束。结论1、Crizotinib作为第一个被国际上批准用于EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者的靶向治疗药物,具有良好的疗效,不良反应在可耐受范围。2、相较于传统标准的化疗方案,Crizotinib治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞患者的疗效显著,可明显延长患者的中位PFS并且提高晚期NSCLC患者的生存质量,毒副作用也明显小于化疗。针对EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞患者,应优先考虑行Crizotinib靶向治疗。3、对于已经发生脑转移的EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者,Crizotinib亦表现出较好的控制率。