烟曲霉是自然界中分布非常广泛的丝状真菌。现在医学界中,随着广谱抗生素的大量使用及肿瘤等疾病的治疗,尤其是器官和骨髓的移植,使免疫缺陷性病人越来越多,使得侵袭性曲霉病感染的病例急剧增加。但是由于在抗真菌药物的研发方面的滞后,使得在治疗烟曲霉感染方面的药物选择十分有限。目前在医学上治疗烟曲霉侵袭感染的主要药物是伊曲康唑(ITZ)和伏立康唑(VOR)。但是,在临床上分离得到了越来越多的耐药菌株,使得药物的使用量与日俱增,也使得产生的耐药菌株的耐药性越来越强。目前认为唑类药物抗真菌的机理有以下途径:(1)在药物刺激下,真菌细胞的药物外排泵活力降低,使胞内的唑类药物不能泵出胞外;(2)唑类药物与胞内的靶位点相结合,使麦角固醇的合成受到抑制,细胞膜受损;(3)调节胞内的逆境应答机制,在药物刺激刺激下的各种信号途径的调节。Ca2+作为细胞内普遍存在的第二信使,研究发现改变胞内Ca2+的浓度梯度可以调节胞内的各种生理活动,比如生长、增殖、发育、物质的运输和逆境响应等,而且发现钙信号在调节唑类药物的药效方面具有重要作用。我们利用模式真菌烟曲霉作为研究材料,在加入钙离子螯合剂EGTA及钙离子的阻断抑制剂FK506时,测试烟曲霉对唑类药物的敏感性。E-test法测得加入5 mM EGTA后,最低抑菌浓度从3 μg/ml降低至1.5 μg/ml;使用唑类药物的底物模拟物Rh123测试药物外排泵的活力,发现加入EGTA后Rh123的积累量明显增加,这些结果表明联合钙离子螯合剂和唑类药物联使用可以显著提高药效。进一步的研究表明EGTA并没有改变耐药菌Gra04的麦角固醇含量和药泵活力,为了探究耐药菌株的耐药原因,我们对此菌株进行了全基因测序,找到了可能的基因调控位点AfCox10,并进行了探究。在烟曲霉的耐药菌治疗方面,EGTA或者FK506和唑类药物的联合使用,证明非常有效。纳米银溶液作为新的治疗方式,研究证明浓度为0.0084 mol/l,孔径为10-15 nm时可以有效地杀灭烟曲霉的耐药菌。为了探究纳米银的安全性,我们采用小白鼠进行动物的急性毒性试验,证明注射的纳米银溶液低于0.1 μl时是无毒的;用兔血对纳米银的溶血性进行测试,发现在2.77 μl的纳米银溶液下没有发生溶血。本研究的成果显示,钙信号可以调节烟曲霉对唑类药物的耐受性,在以后的联合用药方面拥有指导价值;纳米银的研究则是在烟曲霉的治疗方面开展了新的探究,并有非常好的效果,没有耐药性产生,为治疗烟曲霉感染开展了新的道路。