目的：随着人们生活水平的提高，糖尿病（diabetes mellitus DM）的发病率正在逐年提高，人群中发病以2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）为主，其病因和发病机理目前尚不十分清楚。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases TIMPs），参与体内多种生理和病理过程，MMPs和TIMPs的代谢紊乱，可以引起糖尿病、肝硬化、肿瘤等多种疾病，MMPs不仅参与ECM代谢的调控，在疾病状态下ECM的重塑中也起着重要作用，且与活动性炎症有一定关系；细胞核因子（NFкB）与细胞的增殖、凋亡及其炎症反应关系密切，是否参与糖尿病胰岛细胞的病理改变，有待进一步证实。本研究应用光镜观察db/db自发性2型糖尿病小鼠病情发展过程中胰岛的形态学变化。用免疫组化方法观测基质金属蛋白酶中的明胶酶（MMP-2、MMP-9）及其抑制因子（TIMP-1）、核因子（NFкBp65）在db/db自发性　　 2型糖尿病小鼠胰腺中的表达情况，阐明它们与糖尿病发病的关系。为进一步探讨2型糖尿病的发病机理提供理论依据，并为探索糖尿病新的治疗方法开辟新的途径。　　 材料和方法：引进日本C57b1/Ksj-db/十m表型正常隐性基因小鼠，饲养于无菌包中，自由摄水、饮食，近亲（兄妹）交配。其纯合子1/4后代，即db/db小鼠表现为肥胖和高血糖，是研究2型糖尿病（T2DM）的良好动物模型。分别选取3，5，8，10，12月龄db/db糖尿病小鼠及相应年龄段的－db/+m正常小鼠，每组6只，4％多聚甲醛灌流固定，取胰尾后固定，常规石蜡包埋、切片，然后分别进行光镜及免疫组织化学研究。　　 结果：　　 1、不同病程和年龄阶段小鼠血糖值和体重　　 db/db糖尿病小鼠于生后3～4周龄时，其血糖开始升高，并且随着糖尿病病情的进展，血糖逐渐升高，对照组随着月龄的增高血糖无明显变化。糖尿病组小鼠体重较正常组明显增加（10月和12月龄时糖尿病小鼠体重虽然急剧下降，但仍高于正常对照组）。　　 2、db/db糖尿病小鼠随着糖尿病病情的进展，胰岛结构发生了一系列变化，表现为随着月龄的增加，胰岛体积增大，数量增多。与对照组比较，有显著性差异（P<0.05）。胰岛细胞排列紊乱、间隙增宽、结缔组织增多、细胞间可见大量空泡、血管数量增多、扩张，随着月份的增加上述表现加重，胰岛形态变得更不规则，部分胰岛萎缩、崩解。　　 3、免疫组织化学结果　　 3.1 MMP-2阳性反应产物在糖尿病组和对照组均位于胰岛细胞胞浆内，呈棕黄色。阳性细胞平均光密度值（OD值）比较，糖尿病组随着月龄的增加表达明显增强，至12月龄小鼠胰腺中表达最强。糖尿病组间比较，有显著性差异（P<0.05），糖尿病组间两两比较结果：除外10月和12月间，其它各组间比较均有显著性差异（P<0.05）。正常组各月龄OD值随着月龄的增加表达增强，正常组间比较，无显著性差异（P>0.05）。同月龄糖尿病组与正常组比较表达明显增强，有显著性差异（P<0.05）。　　 3.2 MMP-19阳性反应产物在糖尿病组和对照组均位于胰岛细胞胞浆内，胰岛周边细胞表达较强，呈棕黄色，糖尿病组OD值随着月龄的增加表达增强，12月龄小鼠胰腺表达最强。糖尿组间比较，有显著性差异（P<0.05），糖尿病组间两两比较结果：除外8月和10月间，其它各组间比较有显著性差异（P<0.05）。正常组各月龄OD值，随着月龄的增加表达增强，正常组间比较，无显著性差异（P>0.05）。同月龄糖尿病组与正常组比较表达明显增强，有显著性差异（P<0.05）。　　 3.3 TIMP-1阳性反应产物位于胰岛细胞胞浆内，呈棕黄色，糖尿病组OD值，3月龄小鼠胰腺表达最强，随着月龄的增加表达减弱，12月龄表达最弱，糖尿组间比较，无显著性差异（P>0.05）。正常组各月龄OD值3月份胰腺表达最强，随着月龄的增加表达减弱，12月龄表达最弱，正常组间比较，无显著性差异（P>0.05）。同月龄糖尿病组与正常组比较表达明显减弱，有显著性差异（P<0.05）。　　 3.4 NFκBp65阳性反应产物在糖尿病组和对照组均位于胰岛细胞胞浆内，呈棕黄色，胰岛周边细胞的阳性表达略高。糖尿病组OD值随着月龄的增加表达增强，12月龄小鼠胰腺表达最强，糖尿组间比较，有显著性差异（P<0.05），糖尿病组间两两比较结果：除外5月和8月间，其它各组间比较均有显著性差异（P<0.05）。正常组各月龄OD值，3月龄小鼠胰腺表达最弱，随着月龄的增加表达增强，正常组间比较，无显著性差异（P>0.05）。同月龄糖尿病组与正常组比较表达明显增强，有显著性差异（P<0.05）。　　 结论：　　 1、2型糖尿病db/db小鼠胰岛随着病情的加重，胰岛体积增大，胰岛细胞排列紊乱，部分胰岛破裂萎缩、崩解，其结构和功能的损伤呈进行性加重，说明胰岛细胞功能的损伤对糖尿病的发生、发展起着至关重要的作用。　　 2、基质金属蛋白酶中的MMP-2、MMP-9在2型糖尿病db/db小鼠胰岛中的表达增强，而其抑制因子TIMP-1在正常表型小鼠中的活性强于db/db小鼠。表明2型糖尿病的发生与MMPs/TIMP-1s系统的调控失衡密切相关，对其进行人工调控有望为2型糖尿病的治疗提供新的靶点。　　 3、NFκBp65在2型糖尿病db/db小鼠胰岛中呈高表达状态，提示NFкBp65的升高与胰岛细胞的结构和功能改变密切相关，可能在糖尿病的发生发展中发挥着重要作用。