【摘 要】
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目的:1.建立一种超高效液相色谱法(Ultra Performance Liquid Chromatography,UPLC)用于测定新疆癫痫患儿服用拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)后药物浓度的方法,应用于癫痫患儿的个体化治疗。2.收集自治区人民医院血药浓度达稳态的癫痫患儿病例总计300例,分析抗癫痫药物拉莫三嗪在新疆癫痫患儿中血药浓度影响因素。3.构建LTG血药浓度的遗传-反向(gen
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目的:1.建立一种超高效液相色谱法(Ultra Performance Liquid Chromatography,UPLC)用于测定新疆癫痫患儿服用拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)后药物浓度的方法,应用于癫痫患儿的个体化治疗。2.收集自治区人民医院血药浓度达稳态的癫痫患儿病例总计300例,分析抗癫痫药物拉莫三嗪在新疆癫痫患儿中血药浓度影响因素。3.构建LTG血药浓度的遗传-反向(genetic algorithmbackpropagation,GA-BP)传播神经网络预测模型,初步为需要调整LTG使用剂量或不能进行LTG血药浓度监测的患儿提供浓度预测,可以根据个体化情况在临床中快速、有效地制定给药方案。方法:1.色谱条件:色谱柱:Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1 mm×50.0 mm,1.7μm),流动相:乙腈-乙酸铵溶液(10 m mol/L,用甲酸调p H至4.1)=20:80,检测波长:240 nm,柱温:30℃,流速:0.2 m L/min,进样量:2μL,在此条件下对LTG血药浓检测方法学进行验证。2.回顾性收集自治区人民医院2015年10月-2021年10月就诊的规律服用LTG血药浓度达稳态的癫痫患儿病例总计300例,对于患儿的年龄、性别、民族与合并用药等变量进行分组,将已分组的患儿的LTG给药剂量和血药浓度进行方差分析;对其他连续性变量进行多元线性回归分析。3.将300例患儿分为建模组(240例)和模型验证组(60例),利用主成分分析法、多元线性回归分析法等三种方法筛选变量。通过试凑法选取变量,将选择的变量应用在人工神经网络中预测血药浓度,对比各组变量建立的模型的预测结果,选择最优模型,最终构建GA-BP神经网络模型预测服用LTG的新疆癫痫患儿的血药浓度。结果:1.通过UPLC法测定LTG血药浓度的方法专属性较好,患者血清内的其他物质不会对浓度测定造成干扰,LTG的保留时间为1.91 min,LTG在2.50~40.00μg/m L范围内线性关系良好,r=0.9998,线性回归方程为Y=6506X-5236.6,定量限为2.5μg/m L,最低检测限为1μg/m L;日内和日间准确度在97.80%~104.68%,精密度在0.58%~1.56%,日内、日间RSD值均小于15%,提取回收率97.98%~103.70%。2.研究共纳入300例癫痫患儿,其中男性患儿166例,女性患儿134例,年龄(8.49±4.01)岁,体重(32.01±17.91)kg,身高(131.19±25.82)cm。分析身高、年龄、性别、给药剂量、合并用药、身体质量指数、白蛋白、谷丙转氨酶、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白、体重、白细胞计数、总蛋白、血小板计数、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、γ-谷胺酰转肽酶、球蛋白等因素与血药浓度的相关性,结果显示白细胞计数、血小板计数、民族、0~3岁以及6~16的患儿浓度剂量比、LTG合用葡萄糖醛酸化抑制剂组等因素与血药浓度差异之间有统计学意义(均P<0.05);而性别、3~6岁患儿的浓度剂量比、LTG单药、LTG合用葡萄糖醛酸化诱导剂组等因素血药浓度差异之间无统计学意义(均P>0.05)。3.将筛选出的变量通过GA-BP神经网络建立预测模型后,利用60例模型验证组的癫痫患儿进行血药浓度预测,并将预测浓度与实测浓度进行比较,其中误差值小于15%的占比是93.33%,平均预测误差值为0.23%,平均绝对误差值为3.92%,预测值与实测值的相关系数为0.9864,预测的结果比较理想。结论:1.成功构建了UPLC测定LTG血药浓度的方法。2.利用多元线性回归分析法,筛选出白细胞计数、血小板计数、年龄、合并用药等会影响患者体内LTG药物浓度水平的因素,并为后续建立浓度预测模型变量的筛选提供了参考。3.利用GA-BP神经网络成功构建LTG血药浓度预测模型,提示GA-BP神经网络可用于预测新疆癫痫患儿LTG血药浓度,可用于临床个体化给药。
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