研究背景:在高血压导致的心室重构过程中,心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化,增殖活性增加并大量合成胶原蛋白等细胞外基质,胶原酶活性降低,加重心肌纤维化进展。骨生成诱导因子(osteoglycin,OGN)在肥大重塑心脏中表达上调,提示其可能参与高血压所致心肌纤维化的进展。研究目的:探究骨生成诱导因子在高血压所致心室重构以及心肌纤维化中的作用,以及对心肌成纤维细胞的调控作用及潜在分子机制。方法和结果:在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压模型以及主动脉弓结扎诱导的高压力负荷模型的小鼠心脏组织中,骨生成诱导因子表达上调。OGN缺失小鼠在高血压模型及高压力负荷模型中均表现为心脏收缩舒张功能受损加重以及严重的心肌间质纤维化。体外实验中,OGN缺失的心肌成纤维细胞的EGFR/ERK通路显著激活,细胞增殖和迁移活性增加,过表达OGN后可显著逆转上述表型。OGN缺失后RhoA/ROCK通路显著激活,进而促进膜1型基质金属蛋白酶(membrane type 1 extracellular matrix metalloproteinase,MT1-MMP)由胞浆向胞膜转运。MT1-MMP的大量跨膜转运可进一步促进基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase,MMP-2)的前体激活,使得OGN缺失组细胞上清MMP-2活性显著高于对照组,过表达OGN后抑制MMP-2活性。有活性的MMP-2可促进EGFR配体的剪切作用,采用ELISA的方法检测到OGN缺失的心肌成纤维细胞的细胞培养液中游离的EGFR配体(Amphiregulin和HB-EGF)显著升高,进而导致EGFR磷酸化增加,过表达OGN后可以抑制RGFR通路的激活。最后我们发现OGN可与溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)受体之一(LPA3)结合,阻断Rho/ROCK/MT1-MMP/MMP2/EGFR/ERK信号通路。实验结论:在高血压的病理微环境中,OGN表达上调,通过RhoA/ROCK依赖通路调控细胞骨架重塑和MMP2的活性,进而抑制EGFR/ERK通路的激活和心肌成纤维细胞的增生迁移功能,阻断心肌纤维化的进展。OGN或可成为治疗高血压相关心肌纤维化的潜在作用靶点。