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背景与目的:食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是我国特色的严重危害健康和生命的重大疾病。ESCC的发生发展机制不明,致使其疗效差,预后令人沮丧。生命体是一个复杂的调控系统,疾病的发生与发展涉及基因变异、表观遗传改变、基因表达异常以及信号通路紊乱等诸多层次的复杂调控机制,利用单一组学数据分析致病因子的局限性愈发显著。因此本研究通过对多种层次和来源的ESCC高通量组学数据的整合分析,以期阐明关键基因或网络通路及其调控的异常在ESCC发生发展中的分子机制,为ESCC的早期诊断、个体化治疗和指导用药等提供理论依据。方法:本研究运用高通量测序技术和系统生物医学的理论和技术方法,分别对94例ESCC患者的DNA和RNA进行全基因组测序和转录组测序,进行ESCC全基因组遗传变异谱、体细胞突变谱、转录组表达谱等多维度的贯穿组学研究,并结合患者的临床资料进行关联分析,建立ESCC的异常分子调控网络,阐明ESCC发生发展和转归的规律;另外采用全基因组关联研究的策略,对随访5年以上的1,088例ESCC患者外周血DNA的7,875,353个SNP与患者总生存时间进行关联分析,然后对发现的相关SNP在1,479例ESCC的独立样本中进行验证,以探索中国人群ESCC预后相关联的SNP位点和基因。结果:首先,我们在ESCC中鉴定了 6种突变谱,并发现以T>C突变为特征的E4突变谱与酒精摄取和酒精代谢基因上的SNP相关。其次,我们确定了 20个频发突变的蛋白编码基因,其中包括CUL3和RBPJ,这两个基因从未有过ESCC的相关报道。同时我们还鉴定了 15个非编码区中的突变,包括NEAT1等。第三,我们确定了57个拷贝数变异的区域,其中有14个基因的拷贝数在ESCC,头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）,肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSCC）三种鳞癌中均与基因表达呈正相关。此外,我们确定了LRP1B和TTC28是ESCC中最常发生结构变异的基因。我们还发现细胞周期和PI3K/AKT信号通路在ESCC中频繁的畸变,表明这些通路可能是ESCC发生发展进程中最关键的通路。另外,通过全基因组关联研究,我们发现位于EIF4B内含子区的rs4919698T>G遗传变异增加患者的死亡风险(HR=1.67;95%CI=1.32-2.12;P=2.01×10-6)。结论:本研究通过整合多组学数据全面地概括了 ESCC中基因组水平的改变。确定了 ESCC中的突变谱、拷贝数变异、结构变异等基因组改变。通过全基因组关联研究发现EIF4B上的rs4919698遗传变异与患者的总生存时间相关。这些结果描述了 ESCC的基因组全景,并为ESCC的早期诊断和个体化治疗提供了理论基础。