【摘 要】
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背景糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease,DKD)是目前导致终末期肾脏疾病的最主要病因,但其发病机理尚未完全清楚。部分临床研究已发现高尿酸血症与DKD发病密切相关。我们在前期的基础研究中证实高尿酸血症是导致DKD动物模型肾小管及间质损害的独立危险因素之一;而体外高糖、高尿酸环境中培养人肾小管上皮细胞可见NLRP3炎性体表达上调,且细胞出现上皮-间质转分化(Epitheli
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背景糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease,DKD)是目前导致终末期肾脏疾病的最主要病因,但其发病机理尚未完全清楚。部分临床研究已发现高尿酸血症与DKD发病密切相关。我们在前期的基础研究中证实高尿酸血症是导致DKD动物模型肾小管及间质损害的独立危险因素之一;而体外高糖、高尿酸环境中培养人肾小管上皮细胞可见NLRP3炎性体表达上调,且细胞出现上皮-间质转分化(Epithelial-mesenchymal transdifferentiation,EMT)现象。目前尚不清楚肾小管上皮细胞NLRP3炎性体过激活是否为其在高糖和高尿酸环境中发生EMT、进一步纤维化的直接机制,为此在本研究中,我们观察了NLRP3炎性体通路特异性阻断剂Mcc950对这一过程的影响,以期为DKD防控发现新的治疗靶点。目的观察NLRP3炎性体特异性抑制剂Mcc950对不同浓度的葡萄糖、尿酸环境中培养的HK-2细胞形态学及上皮-间质转分化的影响。方法1.对HK-2细胞进行培养传代,为实验提供标本;2.采用2×3×2的三因素的析因设计方法,按照不同的葡萄糖浓度(5.5 mmol/L、25mmol/L)、尿酸浓度(0 mmol/L、0.2 mmol/L、0.4 mmol/L)以及有无Mcc950,实验分12组;3.按照实验分组,在六孔板中,分别处理HK-2细胞72小时;4.用免疫荧光法检测各组细胞的上皮标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)及肌成纤维细胞标志物纤维连接蛋白(FN)、波形蛋白(Vimentin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),分析各组细胞上述标志物的表达水平。结果1.随着葡萄糖和尿酸浓度升高,HK-2细胞失去原有的圆形或类圆形形态,呈梭形或不规则的长条状。荧光显微镜下,E-cadherin、FN、Vimentin、α-SMA等4种标志物显示的绿色荧光均出现在细胞质中,符合这些分子在细胞中的定位。2.HK-2细胞上皮标志物E-cadherin:1)单独(主)效应:正糖和高糖浓度环境中E-cadherin表达水平无显著性差异(P>0.05);在两种葡萄糖浓度下,E-cadherin表达均随UA浓度升高而下降(P<0.05);Mcc950在两种糖浓度下均可提高E-cadherin的表达水平(P<0.05)。2)交互效应:不同葡萄糖和尿酸浓度对于E-cadherin表达无协同作用(P>0.05);Mcc950在高糖环境中提高E-cadherin的表达更显著(P<0.05);Mcc950干预不影响不同尿酸浓度下的E-cadherin表达(P>0.05)。3.HK-2细胞肌成纤维细胞标志物FN、Vimentin、α-SMA:1)单独(主)效应:高糖环境中3种肌成纤维细胞标志物FN、Vimentin、α-SMA的表达均增加(P<0.05);随着尿酸浓度升高,3种肌成纤维细胞标志物表达亦均显著增加(P<0.05);Mcc950干预治疗后,3种肌成纤维细胞标志物表达均明显减少(P<0.05)。2)交互效应:不同葡萄糖和尿酸浓度对3种肌成纤维细胞标志物表达无协同作用(P>0.05);Mcc950在高糖环境、高尿酸环境中抑制3种肌成纤维细胞标志物的表达更显著(P<0.05)。结论1.高浓度的葡萄糖和尿酸可促进HK-2细胞表达肌成纤维细胞标志物,而高浓度尿酸则抑制上皮细胞标志物的表达;Mcc950干预具有改善这些标志物表达的作用。2.高浓度的葡萄糖和尿酸均可促进HK-2细胞出现EMT,但二者并无协同作用;Mcc950干预可显著抑制二者介导的EMT过程。3.NLRP3炎性体通路在高糖和高尿酸介导的HK-2细胞EMT过程中具有重要作用。
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