蛇形蛋白SMO是Hedgehog信号通路的重要组分。GDC-0449是第一个上市的SMO靶向药,目前用于治疗晚期基底细胞癌。然而,SMO的D473H突变使其对GDC-0449产生较严重的耐药性,有趣地是,LY2940680和我们的合作课题组前期设计的L4分子在实验中依然有效地抑制了D473H-SMO的活性。为了深入理解该突变导致耐药的分子机制,本文通过理论计算方法研究了野生和突变SMO蛋白与上述三个分子的相互作用。为精确考虑膜环境,在自由能计算中包含了隐式膜模型。结果发现,突变破坏了结合口袋中的氢键网络,从而削弱了GDC与蛋白的结合;与野生型相比,在D473H-SMO中ARG400和GLN477对GDC亲和的贡献显著减小。但是对于LY和L4分子,在D473H-SMO中有新的氢键网络形成,从而可以稳定它们与蛋白的结合。这项工作为研发更有前景的SMO拮抗剂提供了理论支持。G-四链体是特殊的非标准核酸结构,相对于蛋白,G-四链体体系更加复杂,其包含的Hoogsteen氢键以及一价金属离子很难被传统分子力场精确描述,这严重制约了针对G-四链体的计算机辅助药物设计工作。本文以实验数据为标准,系统考察了两个针对G-四链体的新型分子力场(OL15和bsc0)的可靠性。基于这两个力场考察了G-四链体复合物的结构稳定性以及G-四链体和稠环化合物的结合自由能。结果表明bsc0比OL15力场更能稳定G-四链体。而结合自由能的计算结果表明,两个力场的可靠性仍有大幅提升空间,相关结果为针对G-四链体的新型分子力场开发提供了重要参考。