双芳基脲类化合物是一种小分子多激酶抑制剂,索拉非尼（sorafenib）是其典型代表,该药对肝癌、非小细胞肺癌以及黑色素瘤等都有一定疗效,主要用于不能手术切除的晚期肾癌、肝癌和肺癌的治疗。然而以sorafenib为代表的双芳基脲类上市药物水溶性差,毒副作用较多。因此对其进行结构改造或开展结构类似物的合成,以研发新的结构类似创新型肿瘤治疗药物,获得效果更佳的新药,具有特殊重要的意义。喹唑啉及吡嗪类双芳基脲类化合物在医药中具有广泛的生理活性,是诸多肿瘤靶标酶的抑制剂,目前已成为抗肿瘤药物的研究热点。本论文分共为五章:第一章综述了双芳基脲类化合物的合成及其它们的生物活性。第二章主要论述吡嗪基-双芳基脲系列化合物的合成。2,3-二氯吡嗪与3-氨基苄胺反应,所得产物在二氯甲烷中室温条件下反应得到目标化合物;目标化合物的结构用NMR,HRMS进行了表征确认,已申请专利保护。第三章主要论述吡嗪基-双芳基脲系列化合物的抗肿瘤生物活性。利用MTT法测试了化合物5和化合物6两个系列对NCI-H460、Hela、A549、MGC-803四种癌细胞的体外增殖抑制活性,结果显示所合成的目标产物中,部分化合物对A549肿瘤细胞表现出较好的抗肿瘤活性,筛选出活性最佳的优选化合物6g（IC50=5.21±0.16 μM）。实验得出化合物6g阻滞A549细胞于G0/G1期,通过导致细胞间的ROS水平提高从而诱导线粒体膜损伤导致缺氧的同时细胞间钙离子浓度升高,线粒体膜电位下降,最终诱导A549细胞发生程序性坏死途径达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。第四章主要在分子水平层面阐述了化合物6g对A549细胞的抗肿瘤机制。我们检测到当化合物6g孵化A549细胞后,以cyclinD1、CDK4等为代表的周期蛋白的的表达水平下降,细胞凋亡相关蛋白表达水平Bcl-2下调,而Bax、caspase-3、caspase-8上调,表明化合物6g调控周期相关蛋白的表达,通过caspase通路诱导A549发生凋亡。但随着孵化时间的延长,程序性坏死通路的关键蛋白RIP3、p-MLKL、caspase-8等表达水平升高,这充分表明化合物6g是通过周期通路和程序性坏死通路来实现多通路的协同作用最终达到抑制肿瘤增殖的目的。第五章主要论述本课题组先前已经合成得到的喹唑啉-双芳基脲系列化合物体外抗肿瘤活性研究。通过活性筛选实验表明化合物8g对肿瘤细胞株A549的细胞毒性（IC50=8.74±0.66 μM）优越阳性对照药物sorafenib与gefitinib。实验表明化合物8g诱导A549肿瘤细胞发生凋亡,阻滞A549细胞于G0/G1期,通过导致细胞间的ROS水平提高从而使线粒体膜损伤而导致缺氧的同时细胞间钙离子浓度升高,线粒体膜电位下降,释放上游因子激活caspases蛋白基因的表达水平,最终诱导肿瘤细胞发生凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。综上所述,在本研究中,以索拉非尼为先导化合物,合成并得到两个系列吡嗪基-双芳基脲类化合物,并对其进行活性筛选,获得优选化合物6g,进而在细胞和分子水平上深入考察了 6g对A549细胞产生增殖抑制活性的机制;按照相似方法,对先前已经合成的喹唑啉-双芳基脲类化合物进行活性筛选,并深入考察了活性好的化合物8g发挥抗肿瘤活性的机制。本研究的重要意义在于为进一步研究开发活性优于sorafenib,毒副作用低的新化学实体奠定良好的理论基础,为非小细胞肺癌的治疗提供新的思路。