研究背景白癜风(vitiligo)是一种临床常见的色素脱失性疾病,临床上主要表现为边界较为清晰的白色斑片,不同年龄和不用性别均可发生。皮损可发生于任何部位,尤其以暴露部位、摩擦部位好发。该病色素脱失的斑片是由于相关区域的黑素细胞逐渐减少和缺失所致。由于其具有损容性,严重影响患者的生活质量。白癜风的治疗方法众多,且不同个体对治疗反应的差异较大。对于白癜风的发病机制,近年来的研究表明遗传因素在白癜风的发生发展过程中起到了十分重要的作用,除此之外,还包括自身免疫假说、氧化应激、黑素细胞凋亡、角质形成细胞功能异常等。白癜风的病因尚不明确,它是一种涉及遗传和环境因素的多因素疾病,多种因素都有可能导致疾病的发生,发病机理涉及到细胞生物学、神经内分泌学以及免疫学等领域,其中很多问题尚待解决。近几十年来,许多遗传学研究已被用来确定白癜风的遗传因素,如候选基因分析和连锁研究等。近十年来,复杂疾病遗传研究热点主要集中于全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS),并已应用于白癜风,根据GWAS目录发现了大约100种遗传变异,然而部分基因或DNA元件在疾病发生发展起的作用仍然未知。近年来,每年都有大量的关于白癜风遗传学的研究发表,包括GWAS研究,基因组研究,转录组研究,表观基因组等等,立志于从各种角度来研究和发现与白癜风相关的易感或致病因子,及对其发病机制进行后续更加深入的研究。在本研究中,我们应用基于汇总数据的孟德尔随机化方法,利用遗传变异作为工具,用基因-疾病的因果推断预测模拟暴露因素对疾病的作用,对白癜风的功能相关基因及其调控元件进行优先排序,对给定的暴露和疾病之间做出因果关系的判断,以进一步归纳总结白癜风的发病机制。研究目的在本研究中,我们通过整合来自GWAS、e QTL和me QTL的汇总数据,挖掘该病发病机制中可能的生物标志物,将其调控基因进行归类,在发病相关细胞层面挖掘其发病机制,进一步归纳白癜风发病主要相关通路及调控通路,预测通过DNA甲基化改变基因转录介导的变异体对白癜风易感性的影响,揭示白癜风发生发展的分子机制,为后期研究和治疗发展机制提供新的见解。研究方法在本研究中,我们应用基于汇总数据的孟德尔随机化方法,利用遗传变异作为工具,整合了GWAS、e QTL和me QTL的汇总数据,以鉴定白癜风的功能相关基因及其调控元件。首先,我们整合白癜风GWAS和e QTL数据,以检测基因表达与白癜风的关系。接下来,我们整合白癜风GWAS和me QTL数据来检验DNA甲基化与白癜风的相关性。最后,我们整合e QTL数据和me QTL数据来检测DNA甲基化与其邻近基因(在每个DNA甲基化探针的2Mb范围内)之间的关联性。如果所得信号在这三个步骤通过质控,我们有理由进一步预测所识别的DNA甲基化位点通过调节靶基因与白癜风的功能相关。研究结果本研究通过整合GWAS、e QTL和me QTL汇总数据,检测了24个差异甲基化位点,其中19个DNA甲基化位点为低甲基化位点,5个DNA甲基化位点为高甲基化位点。我们还发现了20个白癜风相关基因,其中12个是先前的GWAS分析报告的,另外8个新发现的基因主要参与细胞周期(CDK10,SARNP,SEPTIN2),自噬(MAP1LC3A),凋亡(SPATA2L)和活性氧(SPG7)。研究结论本研究是第一个全基因组的白癜风DNA甲基化研究,进一步综合分析发现,10个白癜风相关DNA甲基化位点能够调控7个白癜风相关基因,提示DNA甲基化改变靶基因表达,进一步增加白癜风发病风险的可能机制。