核受体超家族是一类重要的转录因子,分为经典核受体、孤儿核受体和被领养的孤儿核受体三种类型。内分泌激素作为内源性配体,可与经典的核受体相结合,并且能够调节相应核受体的转录活性。雌激素相关受体（ERRs）是一类不依赖配体自身处于激活状态的转录因子,属于孤儿核受体亚家族中的一员,包含α、β、γ三种亚型,在许多生理进程中发挥作用。ERRs与雌激素受体（ERs）高度同源,但不被雌激素激活。后续研究发现一些合成化合物可视为ERRs的配体,如4-OHT、DES、BPA,因此ERRs被视作被领养的孤儿核受体。ERRβ在胚胎发育、细胞增值与分化中发挥重要作用,在ERRβ敲除小鼠模型中,滋养层细胞的激增阻碍了胚胎绒毛层的形成,最终导致胚胎致死。与经典核受体的结构相似,ERRs包含四个经典的结构域。配体结合结构域（LBD）和DNA结合结构域（DBD）在三种亚型中高度保守。ERRy LBD与ERRα LBD结构揭示了 ERRs自身具有不依赖于配体的组成型转录活性,LBD中的芳香侧链占据配体结合口袋（LBP）,使ERRs处于转录激活的空间构象,仅允许分子量小的化合物结合。进一步的研究发现,BPA作为激动剂与ERRγ结合不会干扰辅激活因子的招募;由于芳香侧链填满了 LBP并形成一个“内部”配体,促使招募辅激活因子PGC-1α,且PGC-1α采用反向LXXLL基序（LLKYL基序）与AF-2结合。迄今为止,ERRβ LBD的结构信息尚未可知,主要原因之一是缺失高稳定性和溶解性的蛋白,因此,找到有效提高蛋白溶解性和稳定性的方法,成为了 ERRβ结构研究的关键。我们构建了一个含有ml突变位点的ERRβ LBD质粒,提高了目的蛋白表达的溶解性与稳定性,使ERRβ蛋白纯化与结晶获得成功。与野生型相比,ml对ERRβ的转录活性无显著影响。本文中,我们筛选得到了 ERRβ的新型潜在配体H3A11,并通过蛋白质结晶实验,成功获得了六种蛋白复合物晶体,为ERRβ结构解析建立了扎实的基础。ERRβ的晶体结构将对ERRs转录调控机制给出更为完善的解释,同时也会为ERRβ相关疾病的治疗提供一种药物设计的模板。