论文部分内容阅读
甘精胰岛素是长效的人胰岛素类似物,用于1型糖尿病以及2型糖尿病。甘精胰岛素注射液U300是一种新型超长效胰岛素注射液,由于配制过程复杂目前在我国仍未上市。作为一种多次注射给药制剂,配制工艺复杂,除了需要添加甘精胰岛素外还需要添加防腐剂、稳定剂和p H缓冲液等;辅料的选择及配制顺序直接影响到药物的质量和稳定性;同时甘精胰岛素在过酸或过碱环境中稳定性均会大大降低,因热和物理机械应力发生凝聚的趋势也会增加。本文通过对产品处方和配制方法的筛选及生产配制条件的选择,甘精胰岛素注射液U300最终处方和配制工艺,并成功生产出三批生产放大批(100L)产品。通过稳定性试验确定该工艺生产的产品杂质少、稳定性好。具体研究内容如下:1.分析方法的建立及验证本文建立了甘精胰岛素注射液U300含量及高分子蛋白的检测方法。经过方法学验证得出采用高效液相色谱法测定甘精胰岛素注射液U300中甘精胰岛素含量。含量检测采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,检测波长为214 nm,柱温为35℃;定量限为0.93μg/ml,检测限为0.31μg/ml。该方法能够准确测定甘精胰岛素注射液U300内甘精胰岛素的含量,且方法的适用性、专属性、定量检测限等结果均符合要求。2.甘精胰岛素注射液U300处方研究经过相容性试验及各辅料单因素试验筛选,最终确定甘精胰岛素注射液U300处方。甘精胰岛素注射液U300处方为甘精胰岛素10.92 mg/ml、甘油16 mg/ml、M-甲酚2.7%、氯化锌90μg/ml(锌含量)、稀盐酸和氢氧化钠适量。3.甘精胰岛素注射液U300配制方法研究通过改变甘精胰岛素原料溶解方式及反调p H值的操作、并对混合顺序进行筛选,最终筛选出的配制方法对产品质量有了极大提高。40℃的10天高温挑战结果显示优化后处方与原处方相比有关物质和高分子蛋白均下降30%以上。优化后的配制工艺,缩短配制时间超过60%。甘精胰岛素注射液U300配制方法为加入甘油及注射用水,调节p H值至2.5-3.5。分别将甘精胰岛素、M-甲酚和氯化锌使用上述甘油溶液预溶,混合后加注射用水至总配制量100%,调节p H值至3.8～4.2,最后除菌过滤。4.甘精胰岛素注射液U300放大生产使用三批原料按照优化后工艺进行连续三批注射液生产,并对三批产品进行稳定性考察。加速6个月和长期24个月试验数据均显示,性状、p H、渗透压保持稳定,有关物质增加,高分子蛋白质略上升,含量略有下降,各项指标均在标准范围内,质量符合规定。