背景：罗哌卡因是一种长效酰胺类局麻药，具有麻醉和镇痛双重作用。与布比卡因相比，其主要特点为心脏毒性较低和低浓度时具有感觉、运动神经阻滞分离。罗哌卡因主要经肝脏代谢消除，仅1％ 经肾脏以原型排出体外。1998 年批准进口盐酸罗哌卡因注射液（耐乐品）。2005 年甲磺酸罗哌卡因在国内上市。　　 甲磺酸和盐酸均属强酸，甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因的离解常数及比旋度相近，且甲磺酸为有机胺盐类药物的常用化合物。虽然研究表明罗哌卡因的甲磺酸盐与盐酸盐在有效性及安全性上无明显差异，但盐基的改变可能影响药物的体内过程。因此，研究其药代动力学具有重要的临床意义。　　 第一部分血浆中罗哌卡因样品浓度的分析方法　　 目的：建立反相高效液相色谱紫外检测法，测定罗哌卡因血药浓度。　　 方法: 采用安捷仑科技有限公司的1100 系列高效液相色谱仪，Zorbax SB-C18反相色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈-0.01 mol/L 磷酸二氢钾（pH2.2）（33:67，V/V）为流动相，样品经提取分离、氮气吹干后，用流动相溶解进样，在波长210nm 处检测，进行图谱分析计算罗哌卡因的血药浓度。　　 结果: 本研究方法测定罗哌卡因的标准曲线在10 ~ 8000 ng/mL 范围内线性良好，标准曲线回归方程为：Y = 0.0013X + 0.0711（r = 0.9996，n = 3），仪器灵敏度AUFS 为1 ng（S/N = 3），最低检测浓度为10 ng/ml，提取回收率81％ ~ 85％之间，相对回收率在93％ ~ 99％之间，日内、日间变异系数分别为5.2％ ~ 9.8％、5.4％ ~ 14.0％。样品稳定性的日间变异系数为5.9％ ~ 10.7％。　　 结论: 本研究建立的反相高效液相色谱紫外法用于测定罗哌卡因的血药浓度，方法稳定、灵敏度高，可满足临床药代动力学研究的需要。　　 第二部分甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因硬膜外阻滞的药代动力学特征比较　　 目的: 比较0.894％甲磺酸罗哌卡因和0.75％盐酸罗哌卡因的药代动力学特征，探索盐基改变对罗哌卡因体内过程的可能影响。　　 方法：选择40 例ASA I ~ II 级择期下腹部手术病例，随机分为两组：A 组20例，硬膜外单次给予甲磺酸罗哌卡因；B 组20 例，硬膜外单次给予盐酸罗哌卡因。于给药前（0 min）和给药后2、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、720 及1440 min 分别抽取肘前静脉血。血样按第一部分建立的方法处理后进行测定，血药浓度-时间数据采用DAS 2.0 软件计算药代动力学参数，并用SPSS13.0 对两药的药代动力学参数进行比较。　　 结果：甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因组的表观分布容积（Vd/F）分别为（2.1± 0.7）和（2.7 ± 1.1）L/kg，消除半衰期（T1/2β）分别为（333 ± 89）和（378 ±112）min，药时曲线下总面积（AUC0-∞）分别为（480 ± 168）和（425 ± 126）mg·min/L，清除率（CL/F）分别为（4.6 ± 1.3）和（5.1 ± 1.3）mL/（min·kg），达峰时间（Tmax）分别为（26 ± 13）和（29 ± 20）min，峰浓度（Cmax）分别为（1732 ± 833）和（1345 ± 341）ng/ml。两药的药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。　　 结论： 0.894％甲磺酸罗哌卡因和0.75％盐酸罗哌卡因均适合用二室模型描述，其药代动力学特征近似；盐基的改变未对罗哌卡因的体内过程产生明显影响；甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因经硬膜外腔给药后的各时点血药浓度及其模拟参数的个体间变异性较大。　　 第三部分甲磺酸罗哌卡因硬膜外阻滞的群体药代动力学研究　　 目的: 建立甲磺酸罗哌卡因的群体药代动力学模型，并评估影响甲磺酸罗哌卡因个体间差异的因素。　　 方法: 选择47 例ASA I~II 级择期下腹部手术病例，硬膜外单次给予甲磺酸罗哌卡因2mg/kg，于给药前（0 min）和给药后2、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、720 和1440 min 分别抽取肘前静脉血。血样按第一部分建立的方法处理后进行测定，所得血浆甲磺酸罗哌卡因浓度采用NONMEM 群体药代动力学分析软件分析，建立其群体药代动力学模型。　　 结果: 甲磺酸罗哌卡因二室模型拟合的目标函数值为-988.362，较一室和三室模型分别改善了-458.592点和-70.684点（P < 0.01）。协变量分析结果显示年龄、身高、性别对药代动力学模型参数无显著影响（P > 0.05），而体重显著影响甲磺酸罗哌卡因的中央室分布容积（V1）。将体重引入药代动力学基本结构模型，模型拟合的目标函数改善了-4.1点（P < 0.05）。模型参数中，中央室分布容积（V1）的个体间变异性最小（52％），而药物吸收延迟时间的个体间变异性最大（135％）。群体模型预测所有浓度-时间数据点的中位数预测误差（MDPE）为0.38％，所有数据点的中位数绝对预测误差（MDAPE）为23.8％。　　 结论: 甲磺酸罗哌卡因的群体药代动力学模型适合用从中央室一级速率消除的二室模型描述；在所探索的协变量中，年龄、身高、性别、BSA、BMI、LBM不影响药代动力学模型参数，患者体重是甲磺酸罗哌卡因的中央室分布容积的主要影响因子；最终选择的甲磺酸罗哌卡因群体药代动力学模型能较好地预测实际浓度随时间的变化关系。