方柱五角瓜参(PentactaquadrangulasisLesson)在我国南海有广泛分布,资源十分丰富。课题组先期的研究中已经从中发现了 4 个新的海参皂苷,其中Philinopside A 显示出较强的抗肿瘤和抑制肿瘤新生血管活性。 本课题以方柱五角瓜参为原料,经过多步提取、分离和纯化过程,分离得到两个新型海参皂苷:Philinopside E和 Philinopside F。 为了寻找抗肿瘤作用更强,毒性和溶血作用更小的新的化合物,对海参皂苷成分进行了结构修饰。对总皂苷用 15%的 H2SO4 酸水解得到三个主要苷元:Philinopgenin A,Philinopgenin B 和 Philinopgenin C。通过对 Philinopside A 类似物 IntercedensideA的酰化修饰,得到 IntercedensideA单乙酰化合物 CU-301和全乙酰化合物 CU-305。并通过溶血活性试验、体外细胞毒活性试验和体内抗肿瘤药理试验,对各衍生物进行活性筛选。 采用现代光谱方法,特别是采用 H NMR、13C NMR 和二维核磁共振技术 1(DQCOSY、TOCOSY、HMQC、HMBC 和 NOESY 等),确定了上述化合物的化学结构, Philinopside E为:3-O-[3′′′′-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-(1′′′′→3′′′)-β-D-吡喃木糖-(1′′′→4′′)-β-D-吡喃奎诺糖-(1′′→2′)-4′-O-磺酸钠-β-D-吡喃木糖]-海参烷-7, 25-二烯 16-羰基-3β-醇(1); Philinopside F 为:16β-乙酰氧基-3-O-[3′′′′-O-甲基-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖 -(1′′′′→3′′′)-β-D- 吡 喃 木 糖 -(1′′′→4′′)-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖-(1′′→2′)-4′-O-磺酸钠-β-D-吡喃木糖]-海参烷-7, 24-二烯-3β-醇(2); PhilinopgeninA 为:3β-羟基-16β-乙酰氧基-8(9), 24 (25)-二烯-海参烷(3); Philinopgenin B 为:3β-羟基-9(11)-烯-18(16)-内酯- 20, 25-环氧基-海参烷(4); Philinopgenin C 为:3β-羟基-16β-乙酰氧基-9(11), 24 (25)-二烯-海参烷(5);CU-301 为:16β-乙酰氧基-3-O-[3′′′′-O- 甲基 -6′′′′-O- 乙酰基 -β-D- 吡喃葡萄 -(1′′′′→3′′′) -β-D- 吡喃木糖-(1′′′→4′′)-β-D-吡喃奎诺糖-(1′′→2′)-4′-O-磺酸钠-β-D-吡喃木糖]-海参烷-7, 22Z,24-三烯-3β-醇(6);CU-305 为: 16β-乙酰氧基-3-O-[3′′′′-O-甲基-2′′′′,4′′′′,6′′′′-O-三乙 酰 基 - 吡 喃 葡 萄 糖 -(1′′′′→3′′′)-β-D-2′′′,4′′′-O- 二 乙 酰 基 - 吡 喃 木 糖-(1′′′→4′′)-β-D-2′′-O-乙酰基-吡喃奎诺糖-(1′′→2′)-4′-O-磺酸钠-β-D-吡喃木糖]-海参烷-7, 22Z, 24-三烯-3β-醇(7)。现有资料表明,七个化合物都为新化合物。 1<WP=5>第二军医大学硕士学位论文 · 摘要 化合物体外试验中发现了有意义的细胞毒活性。Philinopgenin A 对 P388 和LH60 的抑制作用显著强于 Philinopside A,并且无溶血作用;CU-301 和 CU-305对 P388、HL60、HO8910 细胞毒活性高于 PhilinopsideA3~10倍;CU-301 对 A549人肺癌、BEL7402 人肝细胞性肝癌的细胞毒活性也明显高于 Philinopside A。相对于 PhilinopsideA,衍生物的溶血作用有了显著改善。 本课题研究,不但积累了海参皂苷抗肿瘤活性研究的经验,更重要的是对海参皂苷类化合物的结构与溶血活性、细胞毒活性以及抗肿瘤活性之间的关系有了更深刻的认识,为进一步开发具有新生血管抑制剂作用的抗肿瘤药物提供了新的科学依据,对自主开发抑制血管生成的新型抗肿瘤药物具有重要意义。 本课题于 2001 年列入国家“863”计划项目(2001AA624100)。