背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种好发于老年人的浆细胞恶性克隆增殖性疾病,约占所有肿瘤的1%,占血液系统恶性肿瘤的10%,目前仍不能治愈。MM以骨髓浆细胞恶性增殖、血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白为主要特征,典型临床表现为CRAB症状:高钙血症(hyper Calcemia)、肾功能损害(Renal insufficiency)、贫血(Anemia)、骨病(Bone lesions);以及由于免疫力下降导致的感染、高粘滞血症等靶器官损害等,其临床经过及预后差异很大,疾病呈现明显的异质性。近年来,随着靶向药物免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMi D)和蛋白酶体抑制剂的广泛使用,使得MM的治疗取得了很大进展,完全缓解率自5%左右提高至30%以上,患者总生存期从不足3年延长至5-7年。IgD型MM是一种少见的骨髓瘤类型,国外报道约占全部类型骨髓瘤的2%,国内报道发生率约8%~10%,预后较差。关于IgD型MM的临床特点及生存情况等,目前国内尚无大样本研究。因此,本研究回顾性分析了130例IgD型MM患者的临床特点、治疗疗效、生存及预后,旨在加强我们对此类MM生物学特性的学习,有助于临床医生在诊疗过程中做出正确的诊疗决策,分层个体化治疗,从而进一步提高此类患者的预后。方法:收集2002年1月至2016年8月在我科初诊的130例IgD型MM患者临床资料。其中2008年1月至2015年12月于我科收治的初诊IgD型MM患者86例,而同期其他类型MM患者共计838例,包括IgG型MM患者411例,IgA型MM患者207例,轻链型MM患者199例,不分泌型MM患者17例,IgM型MM患者2例,双克隆型MM患者2例。分析130例IgD型MM患者的中位发病年龄、性别、轻链类型、DS分期、ISS分期、Hb、PLT、肌酐、LDH、β2微球蛋白、ALB、血钙、血清游离轻链(sFLC)及FISH异常的特点;同时分析其疗效、生存情况及预后因素。对比同期IgD与IgG及IgA型MM患者临床资料,观察IgD型MM临床特点及疗效生存与其他类型MM的差异。此外,进一步分析IgD定量与M蛋白及iFLC的一致性,IgD型MM患者各细胞遗传学异常之间的相关性。采用SPSS 21.0软件进行统计分析,正态性检验采用Kolmogorov-Smirov法,计量资料如符合正态分布,采用两独立样本t检验,以均数±标准差表示,如不符合正态分布,采用两独立样本的非参数检验(Mann Whitney U检验),以中位数表示;计数资料的比较采用卡方检验或确切概率法比较;两分类变量一致性检验采用Kappa检验;相关性分析采用Spearman相关分析;采用Kaplan-Meier检验进行生存分析,寿命表法估计生存率;应用log-rank检验对观察指标进行单因素分析;并采用cox比例回归模型对单因素分析中存在影响的因素进行多因素分析;以p<0.05为差异有统计学意义。结果:(1)130例igd型mm患者的中位发病年龄为55.5(33~83岁),以λ轻链型(94.6%)为主。相较于同期(2008.01-2015.12)的igg及iga型mm患者,86例igd型mm初诊时Ⅲ期多见(ds-Ⅲ期:93.1%,iss-Ⅲ期:66.3%),且贫血[hb:82.5(38.0-146.0)g/l]、肾功能损害[cr:122.5(27.0-1058.0)μmol/l]、高钙血症[血钙:2.48(1.5-4.21)mmol/l]、髓外侵犯(7.0%,6/86)更为突出。此外,igd型mm患者初诊时ldh(197.5u/l,91.0-1622.0u/l)、β2mg(6.755mg/l,1.4-52.42mg/l)水平、浆细胞比例(43.0%,0%~100%)也明显高于同期igg及iga型mm。(2)130例igd型mm患者中有103例行fish检测,igh易位、1q21扩增、17p缺失、13q缺失的发生率分别为82.5%(85/103)、68.0%(70/103)、15.5%(16/103)、28.2%(29/103)。对于igh易位患者,我们进一步进行t(11;14)(q13;q32)、t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)双色双融合探针杂交,结果示:t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)的发生率分别为45.5%(40/88)、4.5%(4/88)、0%(0/88)。同时我们对比了同期igd型mm与igg及iga型mm患者fish结果发现:igd型mm中1q21+、t(11;14)发生率均明显高于其他两种类型。接着我们进一步分析1q21+、t(11;14)与各细胞遗传学异常之间的相关性,结果示:1q21+比例与igh易位比例存在相关性(r=0.3921,p<0.0001),而与17p-、13q-均无相关性(p值均>0.05);t(11;14)与17p-、13q-、1q21+均无相关性(p值>0.05)。(3)130例igd型mm患者中有53例行血清游离轻链(sflc)检测,初诊时iflc水平为1910.0(4.49~65908.0)mg/l。我们分别对比同期(2008.01-2015.12)igd型mm与igg型mm及iga型mm患者iflc结果发现:igd型mm患者初诊时iflc水平(1910.0mg/l,4.49~53477.0mg/l)明显高于igg型mm(524.0mg/l,1.01~24569.0mg/l)及iga型mm患者iflc水平(269.9mg/l,2.10~30027.0mg/l),p<0.0001。(4)130例igd型mm患者中有28例同时行igd定量检测与血清游离轻链检测。28例igd型mm患者中,2疗程后igd、m蛋白、iflc下降量≥90%/50%~89%/<50%分别为6/14/8例、9/12/7例、8/13/7例;4疗程后igd、m蛋白、iflc下降量≥90%/50%~89%/<50%分别为14/8/6例、15/7/6例、10/14/5例。2疗程后kappaigd/m蛋白=0.447,kappaigd/iflc=0.606;4疗程后kappaigd/m蛋白=0.535,kappaigd/iflc=0.449(p值<0.05);故igd定量与m蛋白及iflc的下降量具有一致性,但是一致性强度一般。(5)130例igd型mm患者中位随访时间为24.3(0.6~103.0)个月,其orr(总体反应率)为82.3%(107/130)。同时我们对比了同期(2008.01-2015.12)igd型及igg和iga型mm患者疗效发现,igd型mm患者orr率和igg型及iga型患者无差别;但cr率(10.5%vs12.6%vs21.8%)和vgpr以上缓解率(27.9%vs41.1%vs60.4%)差于其他两种类型,差异有统计学意义,p值<0.05。(6)130例IgD型MM患者死亡71例,进展/复发92例,中位PFS为19.3个月,中位OS为31.1个月。同期(2008.01-2015.12)IgD型MM患者中位PFS及OS明显比IgG型及IgA型MM患者生存期短,p值均<0.0001。(7)130例IgD型MM患者中,22例采用传统化疗方案诱导治疗,108例采用以硼替佐米为基础的联合化疗方案诱导治疗。结果示:两组CR率及VGPR率差异无统计学意义;但硼替佐米为基础的联合化疗组ORR率明显高于传统化疗方案组,ORR分别为86.1%和63.6%,p=0.012,差异有统计学意义。我们又进一步比较两组的生存情况发现,传统方案化疗组中位PFS为19.3个月,中位OS为30.6个月;硼替佐米为基础的联合方案化疗组中位PFS为19.2个月,中位OS为31.1个月(p>0.05),未发现硼替佐米在IgD型MM中位生存时间方面的益处。(8)130例IgD型MM患者单因素分析结果显示:Hb、PLT、LDH可影响患者生存期。多因素结果显示:LDH水平是影响IgD型MM患者PFS及OS的独立因素。LDH正常组中位PFS(21.3 VS 12.5个月,p=0.008)、中位OS(39.5 VS 21.6个月,p<0.0001)均明显长于LDH增高组(≥245U/L)。结论:IgD型MM患者发病率较低,中位发病年龄较年轻,多以λ轻链型为主,初诊时Ⅲ期多见,更易发生贫血、肾功能损害、高钙血症和髓外侵犯,且患者肿瘤负荷(LDH、β2MG、iFLC水平、浆细胞比例)较高,1q21+、t(11;14)发生率较高,疗效较差;尽管采用蛋白酶体抑制剂化疗可获得较高的ORR率,但未延长IgD型MM患者生存期。IgD定量和M蛋白及iFLC下降量具有一定的一致性,故建议联合IgD定量检测应用于其疗效评估。LDH水平是IgD型MM患者的独立预后因素。