光动力治疗作为一种新兴的癌症治疗方式,与传统化疗、放疗相比,具有选择性高、微创性和副作用小等优势,已然成为当前研究的热点。氧气、光源、光敏剂是光动力治疗的三大基本要素。然而,由于实体瘤内氧气浓度较低,无法提供充足的氧源支撑光动力过程,严重阻碍了光动力治疗的有效性。此外,由于生物组织对紫外和可见光具有较强的吸收和散射,传统光敏剂的激发波长较短,无法穿透组织到达深度肿瘤内部,所以难以实现深度肿瘤的有效治疗。另外,监控治疗过程活性氧产生水平,对于把控治疗进度、及时调整治疗方案具有重要的参考价值。围绕上述问题,本文设计合成了一系列新型光敏剂,并通过与化疗、光热治疗的有效结合,显著改善了肿瘤治疗效果,具体内容如下:1、目前,近红外小分子染料（如ICG）已经被开发并应用于光动力治疗和光热治疗,但是它们存在的易光漂白等缺点,限制了其在肿瘤光治疗领域的应用。针对这一问题,本章通过合理的结构设计,合成了具有抗光漂白性能的ICG类似物（IR805）。与ICG相比,在808 nm激光照射下,IR805不仅具有更好的光稳定性,而且具有更高的光热转换性能以及活性氧产生能力。IR805的光热转换效率与ICG相比提高了将近5倍。随后,通过对IR805进行纳米修饰,合成了具有良好水溶性和生物相容性的纳米光敏剂Nano IR805-PEG。生物学研究结果显示,治疗组小鼠的肿瘤体积相较于空白组小了22倍,表明Nano IR805-PEG可用于近红外II区荧光成像引导下的光动力-光热协同治疗,并能显著抑制肿瘤生长,具有很好的治疗效果。2、光动力过程中产生的单线态氧会被肿瘤细胞内过表达的GSH消耗,进而减弱光动力治疗的作用。由于单线态氧寿命极短、扩散距离有限,因此将光敏剂定位于细胞器,有利于PDT过程产生的单线态氧直接作用于生物大分子,提高PDT效应。考虑到上述问题,我们设计、合成一种包含亲水光敏剂和亲脂化疗前药两部分的多功能小分子前药（D-bpy）。细胞膜定位成像实验表明,D-bpy能选择性地滞留于肿瘤细胞膜上,而在光照射下,D-bpy能够破坏细胞膜,并且随着光照时间延长,药物分子由细胞膜向细胞内转移。以上实验结果表明D-bpy在光照条件下可以在细胞膜上发生光动力效应,破坏细胞膜结构,进而促进细胞摄取更多药物分子。光照前后肿瘤组织的对比成像实验结果表明,光动力过程诱导肿瘤缺氧,进而促进前药分子的偶氮键断裂,同时释放出化疗药物。体内外治疗实验结果均表明,相比于单独的光动力治疗（Bpy）或化疗（R-drug）,D-bpy具有更加明显的细胞杀伤力及抑制肿瘤生长的能力。3、在前面一章中,我们利用近红外双光子光动力学疗法,有效实现了活体肿瘤的消融。然而,光敏剂本身的激发波长仍然在紫外可见光区,通过静脉注射进行治疗,药物将遍布全身,在日光照射下会具有一定的光毒副作用。为了解决这一问题,本章以课题组开发的近红外染料NIR-NH2为基础,制备了新的缺氧激活型小分子前药CS-P。荧光/光声双模成像实验结果表明,CS-P能够在肿瘤部位激活,同时释放出近红外光敏剂CS-I和化疗药物（芳香氮芥）。而在近红外光照条件下,CS-I可以发生光动力效应,导致肿瘤愈加缺氧,并进一步释放出光敏剂和化疗药物。体内外治疗实验表明,在光照条件下,CS-P相比于单独的化疗前药或者光敏剂,具有更强的杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤的能力。而在无光照条件下,其毒性可以忽略不计。生物安全实验也证明了其良好的生物安全性,说明CS-P具有较大的治疗应用潜力。4、随着对光动力治疗研究的不断深入,评估光动力治疗过程中活性氧水平的变化也引起了人们的极大关注。目前,文献中已报道了一些探针用于检测光动力治疗过程中的活性氧。然而,额外的探针增大侵入性影响,且探针和光敏剂在细胞内的位置可能不同,影响监测准确度;另外,这些探针本身消耗活性氧,不可避免地影响治疗效果。针对这一问题,受细胞中氧化还原平衡启发,我们开发了一种集治疗和监测于一体的多功能硫化氢探针-光敏剂Ru-NBD,并通过检测肿瘤细胞内硫化氢含量的变化实现了光动力治疗疗效的评估。实验结果表明,随着光动力治疗过程的进行,Ru-NBD的荧光信号也随之改变,并且探针荧光强度与细胞抑制率具有一定的相关性,因此可以通过监测探针荧光信号的变化来监测光动力治疗过程。