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乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)原位贮库系统是由少量有机溶剂,活性药物,SAIB或／和释放调节剂组成,少量的有机溶剂即可使SAIB的粘度降低到可注射范围,易于注射。注射后,溶剂与水发生交换作用,形成高粘度的原位贮库,在注射部位持续缓慢释放药物。利培酮(Risperidone)是第二代非典型抗精神病药物,可用于治疗精神分裂症(包括青少年精神分裂症)、情感分裂性精神障碍以及双相性精神障碍的阴性和阳性症状等。与传统的抗精神病药物相比,具有良好的疗效和相对较低的副作用。将利培酮制备成SAIB原位贮库系统后,可以延长药物作用时间,减少给药次数,提高生物利用度,降低总给药剂量,维持平稳的血药浓度,降低毒性并提高病人顺应性。本文首先建立了利培酮-SAIB原位贮库系统的HPLC含量测定方法,方法学考察均符合相关规定。研究了利培酮的理化性质,主要包括溶解度和稳定性的研究。利培酮在水中溶解度为0.22 mg/mL,在pH7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS,10 mM)中溶解度仅为0.39 mg/mL,略溶于无水乙醇(EtOH)、二甲基亚砜(DMSO),易溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)；37℃条件下,利培酮在pH7.4的PBS (10mM)中6 d后的含量为98.4%,较稳定,可满足后期制剂的长期体外释放测定要求。考察利培酮-SAIB原位贮库系统的体外药物释放的影响因素,并阐述SAIB原位贮库系统的释药机制,实现对其释药特性进行初步预测。以DMSO为溶剂的SAIB溶液,在相同浓度水平下,较EtOH和NMP粘度更高,相转变速度快,溶剂释放速度明显降低,从而可有效降低药物突释,仅为4.95±0.26%。加入10%PLGA可进一步增加粘度,与水接触瞬间发生相转变,可在原位贮库表面形成一层壳状结构,显著降低传质速度,药物突释仅为1.05%；0-34天符合零级释放,平均每天释药量为0.72%；后期由于PLGA不断水解,最终导致贮库骨架结构的瓦解,表现为快速溶蚀释放,60天时药物累积释放量达到66.82%。采用UPLC/MS-MS法对利培酮-SAIB原位贮库给药系统大鼠体内的药动学进行评价。以12.5 mg/kg的剂量肌肉注射利培酮-SAIB原位贮库,PLGA的加入,可有效降低药物突释,Cmax明显降低。当PLGA的浓度由0%增大到10%时,Cmax由728.8±121.8降到280.3±98.5 ng/mL(p<0.01),AUC0-4d则从766.9±211.7降低到554.6±106.8ng/mL-d (p<0.05),而AUC4-20d则由79.9±22.1增加至343.8±88.9 ng/mL·d (p<0.01)。将4至20天的平均血药浓度定义为稳态浓度(Cs),药物突释程度则可用Cmax/Cs值来表示,Cmax/Cmin (4-20 d)比值用于衡量血药浓度的平稳程度。当PLGA浓度增大至10%时,Cmax/Cs值由238.8±113.9降至21.6土9.6(p<0.01)Cmax/Cmin(4-20d)值为10.7±5.0。表明加入10%的PLGA可显著降低药物突释,并获得平稳的血药浓度。为了进一步降低药物突释,以制备利培酮骨架微球作为原料药前处理方法,制备利培酮-骨架微球-SAIB复合型原位贮库。采用传统高速剪切法制备的微球,光滑圆整、内部多孔,粒径为18.95±18.88μm,载药量为24.71%,药物突释量为1.14%,但在第2天到第4天,药物迅速释放,随后药物释放速度明显减慢；将其分散在SAIB/EtOH系统中,药物突释量为1.88±0.07%,60天时药物累积释放量为22.44%。而采用10μm SPG膜膜乳化法可得光滑圆整、内部结构致密的微球,粒径为5.910±2.243 μm,呈单分散性分布,载药量为19.97%,药物突释量为1.35%；药物释放呈现近零级释放,平均每天药物释放量为2.31%,30天药物累积释放69.39%；将其分散在SAIB/EtOH系统中,药物突释量降低到0.64±0.10%,60天时药物累积释放量为19.89%。此结果表明利培酮-骨架微球-SAIB复合型原位贮库可以有效降低药物突释,控制药物释放速度。采用UPLC/MS-MS法对利培酮骨架微球-SAIB复合原位贮库系统进行大鼠体内药动学评价。与传统高速剪切法制备的微球-SAIB复合贮库系统相比,采用10μm SPG膜膜乳化法所制备的复合型贮库系统,达峰浓度显著下降,Cmax由186.6±104.2降低到73.9±30.6 ng/mL,AUC0-4d由185.3±76.5降低到105.2±24.36 ng/mL-d (p<0.05)；给药4天后,血药浓度逐渐达到平稳,但释放速度略高,4至54天的稳态浓度(C。)由4.4±1.8增加至7.5±2.4 ng/mL, Cmax/Cs值为10.7±4.6,药物突释明显降低,Cmax/Cmin (4-54 d)仅为7.9,说明其血药浓度相对更为平稳。与利培酮-SAIB/PLGA/DMSO原位贮库相比可显著降低大鼠体内血药浓度水平,并明显延长释药时间；前期药物释放明显减少,达峰浓度Cmax降低了约4倍,AUC0-4days约降低了5倍,均具有极显著性差异(p<0.01)；并且Cmax/Cs值明显降低(p<0.05),表明利培酮骨架微球一SAIB复合原位贮库系统可以显著降低药物突释,控制药物前期释放。采用剩余药量法对利培酮骨架微球-SAIB复合原位贮库系统的体内药物释放和贮库体内降解行为进行评价。大鼠肌肉注射利培酮骨架微球-SAIB原位贮库系统后,体内药物释放符合扩散-溶蚀方程。将体内药物累积释放量与体外的累积释药量进行线性拟合,相关性方程为y=0.258x-5.586,r=0.9794,表明药物的体内外释放具有相关性。原位贮库在体内降解速度较慢,符合一级降解动力学。肌肉注射利培酮骨架微球-SAIB复合型原位贮库后,可见急性炎症反应、慢性炎症、纤维组织包被和毛细血管增生,随着SAIB的逐渐降解,炎症部位逐渐被纤维组织取代,整个观察期间(78天)未见严重的组织坏死,表明该复合型原位贮库系统肌肉注射后安全性较好。