背景与目的研究表明染色体9p21区单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与冠心病、心肌梗死存在关联性,也与其它疾病如：肿瘤、糖尿病也等存在关联性。由于脑梗死与冠心病、心肌梗死在发病机制上有很多共同点,因此,9p21区SNPs与缺血性卒中的关联性成了现在的研究热点。虽然9p21区SNPs与冠心病和心肌梗死的关联性已经明确,但它与缺血性卒中的关联研究的结果却不一致。本研究旨在探讨在中国汉人中9p21区SNPs与脑梗死或脑梗死某种亚型是否存在关联性,这种关联性是否与传统脑血管病的危险因素有关；进一步通过单倍型分析来证实9p21区SNPs与脑梗死的关联性。方法本研究选取2009年7月到2010年6月在南京军区南京总医院神经内科住院的首次发生脑梗死的汉族患者为研究对象,通过病例对照设计来研究9p21区SNPs与脑梗死的关联性。正常对照组来自本院体检中心。本研究共选取了染色体9p21区8个SNPs (rs10757276, rs10757278, rs2383206, rs2383207, rs1004638, rs1333049, rs3731245, rs1537378),这8个SNPs在其它研究中证实与缺血性卒中存在关联性,但结果均不一致。所有SNPs通过Taqman基因分型方法进行基因分型。临床资料收集患者性别、年龄、体重指数(body mass index, BMI)、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、酗酒史和房颤病史。对脑梗死组和对照组所检测的SNPs进行HardyWeinberg平衡检验,通过卡方检验检测基因型和等位基因频率在脑梗死组和对照组中是否存在差异。在不同遗传模式下(显性模型、隐性模型、加性模型),通过单因素Logistic回归模型分析每个SNP与脑梗死的关联性,然后通过多因素Logistics回归模型校正年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、酗酒史和房颤史,为防止假阳性发现,通过Q值校正p值,以Q值<0.05为有统计学意义。由于高血压、糖尿病是脑血管病的主要危险因素,性别也可能影响9p21区SNPs与缺血性卒中的关联性,因此我们对与脑梗死存在关联性的SNPs以高血压、糖尿病和性别进行分层分析。由于不同亚型脑梗死的发病机制不一样,遗传因素对不同亚型脑梗死的作用也不一样。因此我们进一步分析不同亚型脑梗死与SNPs的关联性。脑梗死亚型根据TOAST分型。最后,通过Haploview对所有SNPs构建单倍型区,用Haplo.stats进行单倍型频率估计和等分检验,通过线性回归模型来分析单倍型与脑梗死的关联性。结果本研究共计纳入了769例脑梗死患者和682例健康对照者,每组患者均符合Hardy Weinberg平衡,通过多因素回归模型校正传统脑血管病危险因素和多重检验p值后发现,三个SNPs(rs2383207,rs3731245和rs1537378)与脑梗死存在关联性(Q<0.05)。根据分层分析发现,这三个SNPs与脑梗死的关联性与高血压无关,在无高血压组中,rs2383207和rs1537378与脑梗死有关联(p<0.0167),在校正其它可能的混杂因素(性别、年龄、BMI、糖尿病、高脂血症、吸烟史、酗酒史和房颤)后,rs2383207在隐性模型中OR=1.558(95％CI:1.108-2.191),rs1537378在加性模型中OR=1-603(95％CI:1.115-2.299),在隐性模型中OR=1.642(95％CI:1.099.2.455).而rs3731245与脑梗死的关联性与糖尿病有关,在糖尿病组中,OR=2.009(隐性模型,95％CI；1.203-3.355).rs2383207.rs1537378与脑梗死的关联性与性别有关,两者在男性患者中有统计学意义,而rs1537378女性患者中也有统计学意义(p=0.011；OR=1.763;95％CI:1.141-2.724).脑梗死亚型分析发现,rs1537378与大动脉粥样硬化性脑梗死存在关联性。而这三个SNPs在小动脉性脑梗死中无统计学意义。单倍型分析显示,单倍型GTAAAGAG.ACAATAAG和ACAAAGAG与脑梗死存在关联性,前两个为保护性因素,后者为危险因素(p=1.550e-06,OR=1.840,95％CI:1.355-2.499).结论染色体9p21区SNPs与脑梗死存在明显的关联性,但是其作用机制可能是多样的,进一步阐明具体影响因素还有待扩大样本进一步验证。