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胆碱能神经性毒剂是化学战剂中毒性最强的一类,它们可以与乙酰胆碱酯酶（Acetyl cholinesterase,AChE）结合,抑制AChE的活性,导致乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）在人体内蓄积,从而使得人体中枢神经持续兴奋,中毒严重时,在极短的时间内致人死亡。氯解磷定（Pralidoxime chloride,2PAM）作为一种肟类重活化剂,它可以重活化磷酰化的AChE,是治疗神经性毒剂中毒的常用药物。目前临床上使用的持续静脉注射2PAM给药方式存在着给药剂量难以平稳控制,难以保证稳定的重活化剂血药浓度。药物剂量不足无法保证抗毒治疗效果,过量时又会抑制呼吸中枢,引起呼吸停止。因此设计平稳、持续输送2PAM体系克服上述问题,对治疗神经性毒剂中毒具有重要的理论和实际意义。金属有机框架材料作为一种新兴的载药材料,通过选择2PAM可进出的孔道尺寸、与2PAM间存在作用力的配体和金属可满足2PAM长期稳定释放的条件。本文以金属有机框架材料作为药物2PAM的载体,通过载药率、释药率以及对沙林灌胃中毒治疗效果来探究所制备的复合药物的性能,取得的主要研究成果如下:1、MIL-88B（Fe）的柔性骨架在极性溶剂中具有溶胀的特点,利用其在极性溶剂去离子水中发生溶胀允许2PAM进入的特性,通过在去离子水中搅拌浸泡的方式将2PAM负载于粒径在500 nm左右的MIL-88B（Fe）纳米颗粒中,制备了复合药物2PAM@MIL-88B（Fe）。采用IR、P-XRD、SEM、Zeta电位、BET以及TG-DTA对所合成的复合材料进行表征。实验测得MIL-88B（Fe）的最大载药率为12.6 wt%;考察了无水乙醇和pH=7.4磷酸缓冲溶液（PBS）两种溶剂对2PAM@MIL-88B（Fe）释药率的影响。实验结果表明,与在无水乙醇中相比,在pH=7.4的PBS缓冲液中,MIL-88B（Fe）的溶胀程度更大,释药率更高。考察了 PBS缓冲液pH（pH=2,4,7.4）对2PAM@MIL-88B（Fe）释药率的影响,结果表明,在本文的实验条件下,PBS缓冲液的pH值越高,2PAM@MIL-88B（Fe）释药率越大,在pH=7.4的PBS缓冲液中,复合药物2PAM@MIL-88B（Fe）的释药率最大为80.6%。而当PBS缓冲液的pH=2时,2PAM@MIL-88B（Fe）骨架在53 h时完全坍塌,2PAM完全释放。对小鼠进行神经性毒剂沙林灌胃中毒阿托品辅助治疗的实验发现,2PAM@MIL-88B（Fe）可以72h以上持续释放2PAM,持续稳定地重活化中毒的AChE,72 h时酶重活化率56.7%。该复合药物有望在以后的神经性毒剂中毒的治疗中,成为可以延长释放、稳定的、中后期治疗药物。2、先通过可以特异性结合血脑屏障表面硫胺转运体的硫胺素（VB1）的羟基与N,N-羰基二咪唑（CDI）反应转化为活性咪唑氨基甲酸酯,然后将该咪唑氨基甲酸酯与粒径为100 nm左右的表面带有亲核基团NH2的MIL-101-NH2（Fe）反应,得到VB1与MOF表面键合的复合材料VB1-MIL-101-NH2（Fe）。然后通过在去离子水中搅拌浸泡的方式将2PAM负载于VB1-MIL-101-NH2（Fe）,得到了具有靶向血脑屏障的复合药物2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）。采用 IR、P-XRD、SEM、Zeta 电位、BET以及TG-DTA对所合成的复合材料进行表征。实验测得VB1-MIL-101-NH2（Fe）对2PAM的最大载药率为14.8 wt%。考察了 PBS缓冲液pH（pH=2,4,7.4）对2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）释药率的影响,结果表明,在本文的实验条件下,PBS缓冲液的pH值越高,2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）的释药率越大,在pH=4的PBS缓冲液中,复合药物2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）的释药率最大为77.5%。而当PBS缓冲液的pH=7.4时,2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）骨架从48 h开始缓慢坍塌,2PAM快速释放。在阿托品辅助下对小鼠进行神经性毒剂沙林灌胃中毒治疗的实验发现,2PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）可以72 h以上持续释放2PAM,持续稳定地重活化中毒的AChE,72 h时酶重活化率42.7%。这种功能化的复合药物在以后有望成为靶向输送、延长释放、中后期、稳定的神经性毒剂中毒治疗药物。3、基于本课题组刘琳的前期工作,研究了 2PAM@bio-MOF-1与辅助治疗药物阿托品合用对沙林灌胃中毒小鼠的治疗效果,测定了沙林中毒小鼠体内AChE的重活化率。结果表明复合药物2PAM@bio-MOF-1成功对抗了 1.5×LD50沙林灌胃中毒,与1.1×LD50小鼠沙林灌胃中后的AChE的重活化率相比明显提高,最高达到82.5%。通过2PAM@bio-MOF-1对芥子气的消解实验探究,证明该复合药物清除芥子气的机理为吸附作用,其对芥子气的最大吸附量为0.27 mol/kg。2PAM@bio-MOF-1和bio-MOF-1对小鼠皮肤表面芥子气的洗消实验表明,两种材料都对芥子气具有洗消能力,而bio-MOF-1的皮肤刺激反应评分更低,因此洗消能力也相对更强。上述结果表明,该复合药物有望成为一种既能治疗神经性毒剂中毒,又能消除芥子气染毒的多功能复合型药物。