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第一部分抑郁症特异性的外周血浆蛋白标记物的筛选和确定背景:抑郁症（major depressive disorder,MDD）作为重度精神疾病之一,其病因不清,机制不明。至今仍缺乏可用于临床诊断的客观生物标记物,尤其是便捷的特异性外周血标记物。目的:筛选并确定抑郁症诊断的特异性候选外周血浆蛋白标记物。方法:1)首先纳入14名严格匹配的受试者（包括7名MDD患者和7名对照组受试者）并完成血浆蛋白组学检测,联合应用生物信息学和机器学习的方法完成蛋白质组学数据分析,筛选并重复验证以确定候选血浆蛋白标记物;2)在独立的大样本人群[75名MDD、42名精神分裂症（schizophrenia,SZ）、39名双相一型障碍（bipolar I disorder,BD-I）患者和60名对照组受试者]中完成候选蛋白标记物在MDD患者中的独立样本验证和与其他精神疾病比较的特异性验证;3)基于16名MDD患者和16名对照组受试者的尸检脑组织蛋白质组学测定结果,对比完成候选蛋白标记物的外周与中枢间的一致性验证。结果:1)高通量血浆蛋白质组学分析发现,64个血浆蛋白在MDD组和对照组间呈显著差异表达,且差异倍数超过1.5倍;2)生物信息学联合机器学习分析方法进一步发现,相比对照组,存留下来5个候选血浆蛋白在MDD组中显著升高[5个蛋白分别是C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、抗凝血酶III（antithrombin III,ATIII）、类黏蛋白2（orosomucoid 2,ORM2）、α胰蛋白酶重链H4（interalpha-trypsin inhibitor heavy chain 4,ITIH4）和维生素D结合蛋白（vitamin D-binding protein,VDB）];3)原样本重复验证和独立样本验证均发现,与对照组相比,MDD组血浆CRP、ATIII、ITIH4和VDB水平均显著性升高（均P<0.05）;4)而与SZ或BD-I患者相比,只有血浆VDB和ITIH4水平在MDD患者中呈显著性升高（均P<0.05）;5)核对了尸检背外侧前额叶脑组织的蛋白组学分析结果发现,与对照组相比,MDD患者VDB和ITIH4蛋白水平均呈显著性增高（均P<0.05）;6)受试者工作特征曲线分析证实,联合4个候选血浆蛋白的复合标记物在MDD患者与对照受试者、SZ患者或BD-I患者之间的诊断中均表现出最高的准确率。结论:血浆CRP、ATIII、ITIH4和VDB蛋白可能是诊断MDD的潜在外周血生物标记物,其中血浆VDB和ITIH4蛋白水平显著增高对诊断MDD表现出更强的特异性。第二部分环状RNAs在抑郁症诊断和抗抑郁疗效评估中的价值分析背景:环状RNAs（circular RNAs,circ RNAs）在脑组织中高表达,可调节神经发生和神经可塑等生理过程。同时,circ RNAs也参与了神经精神疾病相关的病理生理过程,可能是疾病发生发展的重要调节因子。然而,关于circ RNAs在MDD发病机制中的潜在作用和机制尚不清楚。目的:筛选并验证MDD患者外周血中显著差异表达circ RNAs,评估其在MDD诊断和抗抑郁疗效中的价值。方法:1)入组14名严格匹配的受试者,包括7名MDD患者和7名对照组受试者,并完成全血样本全转录组高通量测序;2)主要围绕circ RNAs,首先在原样本（7名MDD患者和7名对照组受试者）中完成重复验证;3)随后在独立大样本人群（53名MDD患者和52名对照组受试者）中完成独立样本重复性验证;4)同时完成独立样本人群中两组受试者的神经心理评估、外周血脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）水平检测及功能磁共振扫描;5)此外,该独立样本人群中53名MDD患者接受了重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）抗抑郁治疗（37名患者接受真治疗,16名患者接受假治疗）,并完成了治疗后上述各层次指标的测定与评估。结果:1)RNA高通量测序结果共发现88个外周血circ RNAs在MDD患者组和对照组间存在显著差异,选择其中组间差异表达水平超过2倍的15个候选circ RNAs在原样本中进行验证,其中4个候选circ RNAs仍表现出组间显著性差异（均P<0.05）;2)独立大样本重复性验证结果提示,4个候选circ RNA中仅存留2个候选circ RNAs仍呈组间显著差异,其中与对照组相比,MDD组患者circ FKBP8水平显著性减低（P=0.001）,而circ MBNL1水平显著性升高（P=0.009）,circ MBNL1水平与MDD患者汉密尔顿抑郁量表（24项）（24-item Hamilton Depression Scale,HAMD-24）评分值呈显著性负相关（r=-0.303,P=0.027）;3)中介分析显示,MDD患者组（53名患者）外周血BDNF水平是circ MBNL1与HAMD-24评分值关联的中介因子;4)磁共振扫描数据分析发现,53名MDD患者右侧眶部额中回的低频振荡幅度水平与circ FKBP8（r=0.359,P=0.008）或与circ MBNL1（r=0.331,P=0.015）水平均呈显著正相关;5)与治疗前基线期相比,r TMS抗抑郁治疗后37名接受真治疗的MDD患者circ FKBP8水平呈升高趋势（t=-1.990,P=0.054）,且circ FKBP8水平的变化值与HAMD-24评分减分率呈显著负相关（r=-0.547,P<0.001）,但接受假治疗的16名MDD患者未见上述发现;6)线性混合模型进一步提示,抗抑郁治疗后circ FKBP8水平的变化值越大,MDD患者的HAMD-24评分值减低越明显（P<0.001）。结论:circ FKBP8和circ MBNL1是MDD诊断的潜在外周血生物标记物,circ FKPB8同时是抗抑郁疗效的潜在生物标记物,为进一步功能验证和药物靶点选择提供了临床研究证据。第三部分基于多中心静息态脑功能连接数据探索抑郁症鉴别诊断的多元机器学习模型背景:基于静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs-FC）数据寻找MDD诊断的客观影像特征标记物依然存在研究难点和困境,主要影响因素包括数据维度过高、研究样本量过小和受试者个体差异大、同质性差。目的:基于多元机器学习（machine learning,ML）方法构建rs-FC模型并确定影像学特征以评估其在MDD诊断中的价值。方法:1)基于一个多中心、大样本数据集（包括1021名MDD患者和1100名对照组受试者）的rs-FC数据,采用递进式ML分析策略分别评估不同ML模型的分类性能,该方法中共涉及到六种ML算法和两种数据维度降低的方法;2)此外,通过最小二乘法拟合的线性回归模型在MDD患者中评估分类模型中的rs-FC特征与抑郁症状严重度之间的关联。结果:1)对比多种ML方法的结果发现,使用“极端梯度提升”（e Xtreme Gradient Boosting,XGBoost）算法构建的ML模型在个体水平可获得MDD组与对照组间最佳的分类性能（准确度:0.728,敏感度:0.720,特异度:0.739,曲线下面积:0.831）;2)同时,XGBoost分类模型所识别的rs-FC特征主要分布在默认模式网络、边缘网络和视觉网络内和网络间;3)更重要的是,使用XGBoost模型确定的上述rs-FC分布特征可在个体化水平实现准确预测MDD患者的HAMD评分:调整后拟合系数为0.180,均方根误差为0.946。结论:XGBoost分类模型可实现个体化水平准确鉴别受试者中的对照组或MDD患者,且该分类模型在不同中心的人群中泛化性较好,并具有科学的神经生物学理论依据和适用于鉴别抑郁症的潜能和应用价值。