糖尿病是以慢性高血糖为症状的自身代谢紊乱性疾病,已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后危害人类健康的“第三杀手”。目前针对糖尿病患者的治疗药物主要有胰岛素和非胰岛素类药物,胰岛素是当前糖尿病病人控制血糖最常用的药物,临床上通常采用皮下注射的方式给药以获得有效的降糖效果。但是,皮下注射不仅因疼痛不适等缺点给患者带来不便和痛苦,导致患者的依从性差,而且长期频繁注射还可引起患者皮下脂肪萎缩和低血糖等不良反应。为此,非侵入性给药方式,如胰岛素经皮给药制剂成为研究的热点,它可有效避免药物经胃肠道及肝脏的首过效应,提高患者用药的顺应性,减轻患者的痛苦。因此,研究胰岛素经皮给药具有非常重要的意义。由于皮肤最外层角质层的屏障作用,大多数药物的经皮转运速度或程度都很小或有限,需要各种促渗方法的推动。课题组前期的研究结果表明,驻极体对水杨酸甲酯、利多卡因、美洛昔康和环孢菌素A等药物具有显著的经皮促渗作用。因此,课题组在前期研究的基础上,采用驻极体、化学促渗剂和驻极体与化学法促渗剂联合等方法对胰岛素的经皮给药开展研究,探讨驻极体促进胰岛素经皮吸收的可行性及其相关机制,为探索驻极体促进多肽类药物的经皮吸收研究提供-种新方法和新思路。本课题从以下几个方面开展了研究。(一)驻极体对胰岛素的极化及其规律的研究应用常温栅控恒压电晕充电系统制备了不同极性、不同表面电位的驻极体,作用于胰岛素溶液和贴剂,测量施加在胰岛素溶液和胰岛素贴剂两侧的电场强度和压电系数d33随时间的变化规律,考察驻极体对胰岛素的极化及其规律。结果表明：(1)驻极体能够为胰岛素溶液及胰岛素贴剂提供稳定的静电场。(2)驻极体能够引起胰岛素的极化,经不同极性和不同表面电位驻极体作用12小时,胰岛素的极化趋于饱和(即d33值趋于稳定)。(3)驻极体的表面电位越大,引起胰岛素的极化越明显。同时应用核磁共振、傅里叶红外吸收光谱和非变性凝胶电泳技术,进一步研究了驻极体对胰岛素分子结构的影响。结果显示胰岛素经驻极体作用后,其分子的空间结构没有发生明显改变,但分子的部分微结构发生细微变化,是驻极体电场引起胰岛素分子极化的结果。(二)驻极体、化学促渗剂及驻极体和化学促渗剂联用对胰岛素体外透皮规律的影响借助Franz扩散池和高效液相实验技术,系统考察了3%氮酮、7.5%丙二醇化学促渗剂,±500V、±1000V、±1500V驻极体,±1500V驻极体联用3%氮酮对胰岛素的经皮促渗作用,以及胰岛素在角质层和去角质层皮肤中的滞留量。结果显示,(1)氮酮和丙二醇对胰岛素具有较好的促渗作用,且3%氮酮的促渗效果明显优于7.5%丙二醇。化学促渗剂作用胰岛素体外透皮36h后,3%氮酮组的胰岛素在角质层和去角质层皮肤中的分布量最大。(2)负极性驻极体对胰岛素具有良好的体外促渗效果,且驻极体表面电位绝对值越高,对胰岛素的促渗效果越好。驻极体作用后,胰岛素在角质层中的分布与对照组相比无明显区别,但是在去角质层皮肤中的分布明显增加。(3)-1500V驻极体联合3%氮酮,36小时后胰岛素的累积透皮量分别是3%氮酮组、+1500V驻极体联合3%氮酮组和对照组的1.4倍、2.12倍和2.93倍。-1500V驻极体与3%氮酮联合对胰岛素具有很好的协同促渗作用。(三)驻极体对胰岛素经糖尿病大鼠皮肤的体外透皮规律研究本文通过注射链脲佐菌素成功构建了糖尿病大鼠模型,考察了胰岛素溶液、经-1500V、-1000V、-500V驻极体作用后的胰岛素溶液对糖尿病大鼠皮肤的体外透皮规律。结果显示,胰岛素溶液经糖尿病大鼠皮肤的透过量显著高于正常皮肤的透过量,36小时的累积透过量是经正常皮肤透过量的3.2倍。36小时后,经-1500V、-1000V、-500V驻极体作用后的胰岛素溶液对糖尿病大鼠皮肤的累积透过量是经正常皮肤透过量的4.00、3.86、3.54倍,表面电位绝对值越高,提高量越多。(四)驻极体对正常大鼠和糖尿病皮肤显微结构的影响研究利用免疫荧光技术和显微结构分析技术,研究了不同极性、不同表面电位驻极体作用正常和糖尿病大鼠的显微结构。结果显示1)驻极体可使正常大鼠皮肤的角质层变薄,细胞间隙增大,毛囊口扩大。2)驻极体作用糖尿病大鼠皮肤后,皮肤的角质层及真皮层略微变厚,对其有修复作用。3)驻极体作用后的胰岛素其主要经皮途径是皮肤的毛囊结构。(五)驻极体对胰岛素降糖作用的影响经驻极体作用的胰岛素溶液与未经驻极体作用的胰岛素溶液具有相似的降糖规律,经+1000V驻极体和-1000V驻极体作用胰岛素的降糖效果更佳。驻极体胰岛素经皮给药系统具有稳定性好,使用方便,生物安全性好和不需外置仪器设备等特点。驻极体胰岛素透皮给药系统有望糖尿病患者提供新型的治疗方法和手段。