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目的:本研究旨在将治疗哮喘的经典名方“三拗汤”研制成一种缓释给药系统,以提高临床疗效,降低给药次数,增加患者服药的顺应性,减少毒副作用。方法:(1)采用单因素实验法对复方共煎和单味药分煎进行对比研究;采用单因素试验法研究不同提取溶剂对有效成分提取率的影响;以加水量、提取时间和提取次数为考察因素,通过L9(34)正交试验,优选最佳提取工艺参数。(2)采用大孔树脂吸附分离技术精制三拗汤水提液,采用单因素试验对大孔树脂种类(D-101、HPD 100、HPD 300、AB-8、XAD-7、ADS-17、HPD 500、HPD 600)、树脂柱径高比、上样条件(药液浓度、上样流速和pH值)、杂质洗脱条件(洗脱溶剂种类和用量、洗脱流速)、有效成分洗脱条件(洗脱溶剂种类和用量、洗脱流速)等工艺参数进行优选。(3)以薄层鉴别方法和HPLC含量测定方法为主建立三拗汤精制中间体的质量标准,对精制中间体开展理化性质和药动学研究,搞清楚中间体中主要活性成分在动物体内的半衰期等药动学基本参数,为三拗缓释片的设计与制备打下基础。(4)采用单因素试验法和星点设计-效应面优化法对三拗缓释片的制剂处方进行优化;采用单因素试验法对颗粒制备和压片方法等制剂成型工艺参数进行优选。(5)采用TLC法对三拗缓释片中的麻黄、甘草和苦杏仁进行鉴别,采用HPLC法同时测定三拗缓释片中麻黄碱、伪麻黄碱、甘草酸和苦杏仁苷四种有效成分的含量,采用体外释放度试验评价三拗缓释片的缓释性能,在此基础上建立了三拗缓释片的质量标准。(6)采用高温试验、高湿试验、光照试验以及加速试验的方法对三拗缓释片进行初步稳定性研究。结果:(1)提取方式对麻黄碱等四种指标成分的提取率有较大影响,其中麻黄碱和甘草酸的提取转移率在复方共煎中大于其分煎液,而伪麻黄碱的提取转移率则在麻黄与苦杏仁配伍中最高,苦杏仁苷的提取转移率在麻黄与苦杏仁配伍中最高。综合考虑,本制剂提取方式为以水为溶媒复方共提。正交试验结果表明:提取次数对麻黄碱等四种成分提取率的影响具有显著性意义,而提取时间和加水量对提取率的影响无显著性意义,最佳提取工艺参数是A2B1C3,即加十倍量水煎煮三次,每次一小时。(2)静态吸附动力学研究表明HPD 300大孔树脂对三拗缓释片中的4种有效成分的吸附率和解析率均较佳。最佳的大孔树脂吸附分离参数为:每毫升树脂吸附1.67 g生药,树脂柱径高比1:7,上样液质量浓度为生药0.6 g/mL,上样体积流量4.0 BV/h,2BV去离子水洗涤,70%乙醇溶液洗脱,洗脱体积流量4.0 BV/h,洗脱量5 BV。(3)三拗汤精制中间体的大鼠灌胃给药药动学结果表明:盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱的AUC(0-t)分别为746.03和415.634;MRT(0-t)平均驻留时间分别为 138.066 和 115.355 min;Cmax 分别为 5.564 和 3.898 mg/L,t1/2 分别为110.93和83.189 min。由于盐酸麻黄碱半衰期接近2 h,盐酸伪麻黄碱接近1.5 h,为避免频繁给药,将三拗汤制成缓释给药系统是可行的合理的。(4)通过单因素试验和星点设计-效应面优化法,优选出三拗缓释片的最佳制剂处方为:HPMCK4M 160 mg,MCC 90 mg,主药 250 mg,硬脂酸镁1%。最佳的成型工艺条件为:按处方量称取中间体及辅料,过100目筛,采用等量递增法使之充分混合均匀,用无水乙醇溶液制软材,过24目筛,制粒;在60℃烘箱中干燥,颗粒过24目筛整粒,加入1%硬脂酸镁,混匀,用直径1mm浅凹冲模于单冲压片机上压片,控制片重为0.50g/片。(5)建立了三拗缓释片中麻黄、杏仁和甘草的薄层鉴别方法,建立了 HPLC法同时测定三拗缓释片中麻黄碱等四种有效成分的含量。三拗缓释片中麻黄碱、伪麻黄碱、苦杏仁苷和甘草酸的含量分别为2.00%、1.41%、6.68%和4.95%。体外释放度研究结果表明:2小时累积释药25%,6小时累积60%,12小时累积释药90%以上,说明其释药无突释现象且具有明显缓释特性。其释药曲线符合Higuchi方程,释放机制是药物扩散和溶蚀作用共同调节。(6)采用高温试验、高湿试验、光照试验以及加速试验的方法对三拗缓释片进行初步稳定性研究,发现三拗缓释片性质基本稳定,在选择包装时需要选择避免吸潮的材料且要密封保存。结论:三拗缓释片的制备工艺和质量标准是科学合理可行的。