羟基茋类化合物的合成及银杏酸和雷贝拉唑杂质对照品的制备研究

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羟基茋类化合物是一类具有酚羟基取代基的茋,存在于多种植物中,基于其多样的生物活性和广泛的应用价值,一直是天然产物化学研究的热点。其中异单叶大黄素是近年来备受关注的羟基茋类化合物白藜芦醇的3-位甲氧基化衍生物,具有显著的生物活性,显示了良好的应用前景。本论文对异单叶大黄素及其类似结构羟基茋类化合物的合成方法进行了研究。根据设计的合成路线,从廉价的3,5-二羟基苯甲酸出发,经过甲酯化、苄基保护酚羟基、酯还原、溴化、磷酯化、Wittig-Horner反应、脱苄基化七步反应,总收率达48%。该合成路线设计合理,原料廉价易得,反应条件温和、操作简单,并首次将钯碳甲酸铵体系脱苄基化反应应用到羟基茋类化合物的制备中,取得良好的效果。目标产物结构经过1HNMR、13C NMR、质谱确定。  本文还针对异单叶大黄素合成中的酚羟基保护和脱保护问题进行了系统研究,考察了反应溶剂、催化剂的量、甲酸铵的量、反应温度、反应时间对脱苄基反应效果的影响,研究了钯碳甲酸铵脱苄基反应的化学选择性问题。并将该催化体系应用于一系列羟基茋类化合物的合成,取得了40%-85%的脱苄基化反应收率。  银杏酸具有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤和抗炎等多种药理活性;同时,银杏酸有致敏性、胚胎毒性和细胞毒性等毒副作用,使得它在使用过程中用量被严格限定。国际上对于银杏酸作为药物的使用,其用量标准作为一个重要控制指标的呼声日益高涨,要求银杏酸酸含量(质量分数)控制在5 ppm以下,有的甚至要求低于2 ppm。因此,制备出单一的银杏酸单体对照品,对银杏酸单体的性质及药理作用与其结构的关系进行深入的剖析研究,显得日益重要。本文在前人工作的基础上,以2-甲基-6-羟基苯甲酸为起始原料,经过甲基化、单溴代、磷酯化、Wittig反应、双键还原、酯水解、脱甲基化七步反应得到两种不同链长的目标产物,总收率高达39%-46%。该方法优化了银杏酸类化合物合成路线,降低了银杏酸类化合物的制备成本。目标产物经过1HNMR、质谱确定。  雷贝拉唑是一种质子泵抑制剂(PPIs),是目前治疗消化性溃疡的首选药物之一。目前雷贝拉唑的生产工艺中,不可避免的会产生其他杂质即药物杂质。由于药物中存在的杂质对药物性能的影响较大,对所有可能产生的杂质均要定量分析以达到合格要求,所以制备出雷贝拉唑杂质对照品对雷贝拉唑药物研究具有重要意义。我们在前人工作基础上分析杂质来源,以4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物为起始原料,设计并优化合成路线,制备了七种雷贝拉唑杂质对照品,总收率3%-74%。目标产物经过1HNMR确定。
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