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第一部分核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换的预测因素分析目的：乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)血清学转换(HBeAg消失和抗-HBe出现)是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的重要疗效指标和满意终点。本研究旨在通过回顾性调查和研究，探讨在临床实际中HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者长期应用核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)抗病毒治疗的HBeAg血清学转换率及其预测因素，以期为慢性乙型肝炎的优化治疗提供参考依据。方法：纳入2001年2月至2009年9月住院及门诊251例应用NAs抗病毒治疗达3年以上的慢性乙型肝炎患者。其中拉米夫定组71例，阿德福韦酯组53例，替比夫定组7例，恩替卡韦组29例，拉米夫定、阿德福韦酯联合治疗组91例。检测患者基线及疗程中血清HBV标志物、HBVDNA载量、生化学指标、血清甲胎蛋白水平及腹部B超的变化，治疗前后行肝组织病理诊断。随访截点为HBeAg血清学转换。采用SPSS17.0软件进行数据处理。结果：1NAs治疗后HBeAg血清学应答：患者接受NAs治疗第1、2、3、5及8年的累积HBeAg消失率分别为39.0%、54.6%、63.7%、70.7%及74.4%；而第1、2、3、5及8年的累积HBeAg血清学转换率仅分别为14.3%、32.7%、43.0%、46.9%及50.5%。且在NAs疗程达到3～5年、5～8年及8年以上的患者中，总体HBeAg消失率为65.4%、73.8%及75.6%；而总体HBeAg血清学转换率仅分别为50.5%、47.6%及48.8%。2NAs治疗的依从性：45例(17.9%)患者NAs治疗依从性较差，影响依从性最常见的原因为遗忘(60%)，其它原因依次为经济困难(16%)及药物不良反应(14%)等。3NAs治疗后HBeAg消失的预测因素分析：经单因素及多因素Logistic回归分析发现，基线HBV DNA低载量(＜108copies/ml，OR＝3.062，P＝0.013)、依从性好(OR＝2.602，P＝0.002)、基线ALT高水平(≥200IU/L，OR＝2.336，P＝0.009)及非肝硬化(OR＝2.116，P＝0.034)是NAs抗病毒治疗后HBeAg消失的预测因素。将38例患者的基线肝组织病理诊断结果纳入单因素和多因素Logistic回归分析。结果显示：患者的依从性好(OR＝38.38，P＝0.016)、肝组织病理炎症分级高(G≥3，OR＝31.81，P＝0.027)、纤维化分期早(S＜3，OR＝21.21，P＝0.024)以及基线HBV DNA低载量(OR＝9.83，P＝0.034)是NAs抗病毒治疗后HBeAg消失的预测因素。4NAs治疗实现HBeAg消失后HBeAg血清学转换的预测因素分析：177例实现HBeAg消失的患者中，61例同时伴有抗-HBe出现；62例在HBeAg消失后经过中位时间为48周的维持治疗实现了抗-HBe出现；其余54例在平均245周的治疗和随访结束时仍未实现抗-HBe出现。以HBeAg消失后的治疗和随访时间为时间，抗-HBe出现为截点，采用log-rank、χ2检验及Cox比例风险模型对HBeAg血清学转换时间进行单因素筛选及多因素回归预测分析。结果提示对HBeAg消失后血清学转换有预测作用的因素是：依从性好(OR＝2.203，P＜0.001)、基线ALT高水平(OR＝2.049，P＜0.001)及非垂直传播感染(OR＝1.656，P＝0.006)。结论：1在临床实际中，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用NAs治疗第1、2、3、5及8年的累积HBeAg血清学转换率分别为14.3%、32.7%、43.0%、46.9%及50.5%。2随NAs疗程延长，HBeAg消失率与HBeAg血清学转换率逐渐升高，但两者的升高并不平行。HBeAg消失后血清学转换的免疫机制、影响因素及患者的治疗策略有待进一步研究。3HBeAg消失与基线肝组织病理炎症分级和纤维化分期相关；基线ALT高水平及HBV DNA低载量亦能够预测HBeAg消失。基线ALT高水平是HBeAg消失和血清学转换的重要预测因素。4HBeAg消失和血清学转换受患者NAs治疗依从性的影响。第二部分核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎急性加重的临床疗效与安全性系统评价目的:伴有ALT高水平(≥200U/L)的慢性乙型肝炎被称作慢性乙型肝炎急性加重，患者常可获得疾病缓解和HBV感染的持久免疫控制，但部分患者亦可能因并发肝脏失代偿甚至慢加急性肝功能衰竭而导致预后不佳。目前关于核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)在此类患者中应用的疗效和安全性的研究多为小样本、观察性研究，且结论不一。本研究旨在系统评价应用NAs治疗慢性乙型肝炎急性加重的临床疗效和安全性。方法：检索MEDLINE、EMBASE、ISI Web of Knowledge、EnglishMedical Current Contents (EMCC)、Cochrane图书馆临床对照试验注册资料库和系统评价资料库及中国知网、万方数据库等数据库公开发表的中、英文文献，并辅以文献追溯和手工检索的方法，对相关的参考文献严格按照文献纳入、排除标准纳入研究范围，采用CMA软件进行Meta分析，应用森林图、Egger’s检验对判定指标及发表偏倚进行分析和检验。结果：共纳入15项研究，均为英文文献，包含1181例研究对象。1疗效评价：应用NAs治疗慢性乙型肝炎急性加重、急性加重伴有肝脏失代偿及慢加急性肝功能衰竭，拉米夫定治疗组与对照组相比，3个月内非肝移植生存率均相似。恩替卡韦治疗组的近期死亡率较拉米夫定治疗组更高。应用NAs治疗慢性乙型肝炎急性加重1年，ALT复常率、HBVDNA达到不可检测率、HBeAg消失率、HBeAg血清学转换率及耐药变异率分别为88%、61%、46%、35%及5%。疗程为3个月时，拉米夫定治疗组的ALT复常率(OR＝1.98(95%CI，1.03–3.80，P＝0.039))和HBVDNA达到不可检测率(OR＝38.50(95%CI，7.68–192.99，P＜0.001))显著高于对照组，但两组间HBeAg消失率相似(OR＝1.100(95%CI，0.312–3.877，P＝0.882))。2安全性评价：应用拉米夫定及恩替卡韦治疗的患者无药物不良反应发生。替比夫定治疗1年内肌酸激酶升高率为12.5%(5/40)。所有患者均未因药物不良反应导致停药或调整药物剂量。拉米夫定治疗第1、2及3年时，累积耐药变异率分别为9%、16%及26%。替比夫定治疗组第1年的耐药变异率为2.9%。恩替卡韦治疗组无耐药变异发生。结论：1应用NAs治疗慢性乙型肝炎急性加重，总体非肝移植生存率较对照组无明显升高；NAs抗病毒治疗不能改善患者的临床预后。2应用NAs治疗慢性乙型肝炎急性加重，虽然能够实现理想的生化学和病毒学应答，但患者的HBeAg血清学应答率与对照组相似。3对于慢性乙型肝炎急性加重的患者启动NAs抗病毒治疗前应权衡风险获益。其他NAs的疗效和安全性有待进一步研究。