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目的:重性抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)是一种常见的高复发率、高致残率的精神类疾病,其病理生理机制不清。大量神经影像研究表明,MDD患者存在多个脑区及其多个神经环路的异常,但是对于这一复杂疾病大部分单中心研究样本量相对较小,结果不一致。MDD具有遗传性,可通过基因多态性影响MDD神经环路,进而影响疾病的发生发展。最新关于中国人群的全基因组关联分析(GWAS)发现LHPP基因(rs35936514)单核苷酸多态性与MDD有关。然而关于rs35936514在神经系统环路中介导的作用并不明确。本研究收集单中心大样本探索MDD患者静息态功能激活及功能连接的改变,以获得较确切的影像学数据支持。同时探索MDD患者相关脑区及神经环路功能激活、功能连接的改变与LHPP基因多态性的关系,探讨MDD可能的生物学机制。材料和方法:共收集202名诊断为MDD的患者及231名年龄、性别、教育程度相匹配的健康对照,进行人口学资料采集、临床症状评分、磁共振扫描和血液样本收集。所有被试者使用GE 3.0T磁共振机器行静息态脑功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)扫描,收集到的图像数据使用基于Matlab平台的DPARSF和SPM软件进行数据后处理,通过分析计算出各受试者的ALFF值和海马FC值。通过两样本T检验比较MDD与健康对照组之间的ALFF值和海马FC值差异。应用Sanger双脱氧链终止法(Chain Termination Method),检测受试者LHPP基因rs35936514位点C/T等位基因多态性。按基因型分成两组:CC基因型组和危险等位基因T携带组(CT/TT基因型组)。对MDD组和对照组基因频率进行哈温平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE)检验。采用2×2析因设计方差分析基因型(CT/TT;CC)与诊断组(MDD,HC)对大脑ALFF值、FC值影响的基因主效应及交互效应,对结果的多重比较校正采用AlphaSim法。同时,采用Spearman相关分析研究MDD患者ALFF值、海马FC值的改变与HAMD-17评分、病程的相关性,P<0.05(双侧)考虑为相关。结果:(1)人口学资料统计发现MDD组和对照组在年龄、性别及教育程度上无统计学差异;MDD组和对照组基因频率符合H-W平衡定律。(2)在大样本研究中,与健康对照组相比较,MDD患者在边缘系统(左侧海马、左侧杏仁核)、旁边缘系统(左侧海马旁回、双侧眶额叶)、多模脑区(双侧背外侧前额叶、左侧内侧前额叶、双侧颞下回、双侧颞中回、双侧顶下小叶、右侧缘上回)及初级皮层包括听觉皮层(右侧颞上回)、躯体运动及感觉皮层(左侧中央前回、左侧中央后回)的ALFF值明显升高;在初级皮层包括视觉皮层(双侧楔叶、距状沟、舌回)、躯体运动及感觉皮层(左侧中央前回、双侧中央后回)的ALFF值明显减低。MDD患者在海马-旁边缘系统(双侧岛叶、双侧前扣带回、右侧额极、右侧颞极)、皮质下核团(左侧壳核)、多模脑区(右侧背外侧前额叶)以及初级听觉皮层(双侧颞上回)的FC值明显减低;在海马-经典情感相关脑区包括旁边缘系统(右侧后扣带回、双侧眶额叶)、双侧内侧前额叶以及海马-初级皮层包括视觉皮层(双侧距状沟、双侧舌回、左侧楔叶)及躯体运动及感觉皮层(双侧中央前回、左侧中央后回、左侧中央旁小叶)的FC值升高。(3)T等位基因携带者(无论在MDD组还是对照组)在初级听觉皮层(左侧颞上回)、初级运动皮层(左侧中央前回)及旁边缘系统(左侧颞极)的ALFF值较高;携带T等位基因的MDD患者在初级视觉皮层(双侧舌回)的ALFF值减低,在经典情感相关脑区(双侧背外侧前额叶、左侧内侧前额叶)的ALFF值最高(P<0.05,AlphaSim校正)。T等位基因携带者在海马-初级视觉皮层(左侧枕叶皮层)的FC值明显升高,在海马-默认模式网络(双侧楔前叶、后扣带回、内侧前额叶)、海马-多模脑区(左侧背外侧前额叶)的FC值减低;T等位基因携带的MDD患者在海马-初级皮层(双侧颞下回、右侧中央后回、双侧楔叶、距状沟、舌回)、旁边缘系统(双侧岛叶)的FC值最高,海马-躯体相关运动皮层(双侧补充运动区、左侧中央旁小叶)的FC值较C纯合子组的MDD患者及T等位基因携带的健康对照组高;海马-经典情感相关脑区(双侧眶额叶、背外侧前额叶、内侧前额叶、前扣带回)的FC值较C纯合子组的MDD患者及T等位基因携带的健康对照组低;T等位基因携带的MDD患者在海马-初级皮层(左侧中央后回、中央前回、右侧楔前叶)、多模脑区(右侧角回)的FC值最低(<0.05,AlphaSim校正)。(4)在MDD患者组中,左侧颞中回及左侧颞下回的ALFF值与病程呈正相关,双侧枕叶皮层的ALFF值与病程呈负相关;双侧枕叶皮层的海马FC值与HAMD评分呈正相关(P<0.05),余均未发现相关性(>0.05)。结论:(1)通过大样本研究明确了MDD患者存在广泛的静息态功能激活及功能连接异常。MDD患者在边缘系统及旁边缘系统、多模脑区以及初级皮层包括听觉皮层、视觉皮层、躯体运动及感觉皮层的静息态功能激活异常,且整体趋势表现为前脑激活增高,后脑激活减低的前后脑不一致性;MDD患者在海马-经典情感相关脑区包括旁边缘系统、皮质下核团、多模脑区、双侧MPFC以及初级听觉皮层、视觉皮层以及躯体运动及感觉皮层的功能连接异常。这些脑区及相关神经环路的异常可能参与了MDD的病理生理过程,这为MDD诊断提供了确切的影像学依据。(2)应用影像遗传学技术,明确了MDD患者神经环路功能激活及功能连接与LHPP基因多态性存在关联。LHPP基因多态性与初级听觉皮层、初级运动皮层及旁边缘系统静息态功能激活异常有关;在海马-默认模式网络、多模脑区、视觉皮层的功能连接异常有关,提示LHPP基因多态性可能影响该关键脑区及神经回路,进而影响情感调节功能。LHPP基因多态性与MDD患者在视觉皮层、经典情感相关脑区静息态功能激活异常有关;在海马-初级皮层包括初级视觉皮层、听觉皮层、运动皮层、躯体感觉皮层,海马-经典情感相关脑区包括多模脑区、旁边缘系统等神经环路存在的功能连接异常有关,提示LHPP基因多态性可能参与并影响神经回路,参与了MDD的病理生理过程,这将为MDD的病理生理机制的探讨提供新途径。