研究背景胆囊切除术是目前治疗胆囊相关疾病的常规术式,尤其是腹腔镜胆囊切除术的临床应用,显著减少了手术创伤,缩短了术后康复时间,被外科医师和患者广泛接受。长期以来胆囊被认为仅仅是浓缩和储存胆汁的容器,切除胆囊后并不会对机体产生影响。然而,近年来有研究表明,胆囊切除术可能会引起机体代谢的改变,包括体重、胆汁酸、血脂、血糖、能量代谢等,但目前各研究的结论仍存在争议。胆囊切除术引起代谢改变的潜在机制尚未完全阐明,目前认为术后胆汁酸代谢的改变发挥了重要作用。胆囊切除后,胆汁持续分泌入十二指肠,肝肠循环速度加快,同时,血清胆汁酸水平也发生了不同程度的改变,而胆汁酸可以作为信号分子激活位于肠、肝、脂肪等外周器官的胆汁酸受体进而对整个机体的新陈代谢产生影响,目前研究比较广泛且成熟的是法尼氏X受体（FXR）和膜G蛋白偶联胆汁酸受体（GPBAR1/TGR5）。此外,胆囊切除后胆汁排放的节律性消失,无法与进食同步;胆囊本身代谢功能的消失（胆囊可分泌成纤维细胞生长因子）;肠道菌群丰度和组成的改变,这些因素都可能引起代谢的改变。2型糖尿病是一个复杂的代谢性疾病,严重影响患者的生活质量,同时也给社会带来沉重的经济负担。其发病机制复杂,宏观上涉及年龄、性别、体重、生活习惯等,微观上与遗传、内皮功能障碍、铁负荷增加等密切相关,同时胰岛素抵抗和葡萄糖耐受下降也是糖尿病进行性恶化的重要原因。目前,2型糖尿病仍以综合治疗为主,但也仅能减慢疾病的进展,控制症状,减少并发症的发生,尚无彻底治愈的方案,因此,全面而深入的了解其发病机制,有助于为糖尿病的治疗提供新的思路。胆汁酸作为关键的信号分子可以激活肠道、肝脏、骨骼肌、脂肪等组织中的受体进而影响糖、脂、能量代谢,但目前关于2型糖尿病患者胆囊切除术后代谢变化的相关报道并不多,这值得深入探究。第一部分2型糖尿病患者胆囊切除术后糖、脂代谢的变化（回顾性研究）目的 探讨2型糖尿病患者腹腔镜胆囊切除术后糖、脂代谢的变化。方法 回顾性分析北京协和医院2015年1月至2019年1月行腹腔镜胆囊切除手术的2型糖尿病患者的临床资料,分析手术前后总体及各亚组中相关代谢指标的变化。结果 总计75例符合纳入和排除标准的2型糖尿病患者入选本研究,其中男性33例、女性42例。根据定义,胆囊切除术后6个月有19例患者（25.3%）的糖尿病病情达到“缓解”,28例患者（37.3%）的病情得到了“控制”,10例患者（13.3%）的血糖有“改善”,糖尿病好转的总有效率为75.9%。总体分析显示,胆囊切除术后6个月,患者的体质指数（P=0.556）和进食量（P=0.226）与术前相比无明显变化,术后较术前明显降低的代谢指标包括空腹血糖（P=0.001）、糖化血红蛋白（P<0.001）、胆固醇（P=0.024）、低密度脂蛋白（P=0.006）和脂蛋白a（P=0.037）,升高的代谢指标包括胆汁酸（P<0.001）、甘油三酯（P=0.011）、高密度脂蛋（P=0.022）和载脂蛋白A1（P=0.002）。亚组分析显示女性、年龄≥60岁、BMI≥24和无高脂血症的2型糖尿病患者在胆囊切除术后更容易出现代谢变化。结论 2型糖尿病患者胆囊切除术后糖、脂代谢得到了一定程度的改善,可能与胆汁酸水平升高有关。代谢指标的改变在女性、年龄≥60岁、BMI≥24及非高脂血症患者中更加明显。第二部分2型糖尿病患者腹腔镜胆囊切除术后胆汁酸和能量的变化（前瞻性研究）目的探讨2型糖尿病患者腹腔镜胆囊切除术后胆汁酸水平及静息能量消耗的变化及其在机体代谢稳态中发挥的作用。方法本部分研究纳入2019年12月到2020年10月期间77例合并胆囊息肉的糖尿病患者。其中40例患者有手术指征行腹腔镜胆囊切除术,并纳入手术组,37例同时期相匹配的患者纳入对照组。记录患者术前及术后6个月的临床资料,如体重、进食量、糖尿病药物使用情况,胆汁酸、血糖、胰岛素等生化指标,静息能量消耗的变化,并进行统计学分析。结果接受胆囊切除的糖尿病患者,术后6个月总胆汁酸水平明显高于空白对照组（P=0.033）,同时也显著高于术前基线水平（P=0.029）。胆囊切除术组患者术后的静息能量消耗水平高于对照组（P=0.032）,同时也高于术前基线水平（P=0.011）。另外,胆囊切除后糖尿病患者对碳水化合物的利用率显著增加（P<0.001）,而对脂肪的利用率较术前明显降低（P<0.001）。胆囊切除后糖尿病患者的空腹血糖水平（P=0.004）、糖化血红蛋白水平（P<0.001）、HOMA-IR（P=0.045）均低于对照组,血糖改善的总有效率为45%。胆囊切除组患者总胆固醇水平（P=0.003）及低密度脂蛋白水平（P=0.021）较对照组下降,并低于术前基线水平,而术后手术组患者的高密度脂蛋白水平较对照组明显升高（P<0.001）。结论2型糖尿病患者胆囊切除术后静息能量水平及胆汁酸水平升高,糖、脂代谢得到了一定程度的改善。注册信息中国临床实验注册中心,注册号:ChiCTR1900027823,注册时间:2019年11月 30 日,网址:http://www.chictr.org.cn/index.aspx。第三部分胆囊切除术对2型糖尿病小鼠代谢的改善作用及机制研究目的探讨2型糖尿病小鼠模型行胆囊切除术后胆汁酸、血糖、血脂及静息能量消耗的变化,探索胆囊切除术改善2型糖尿病可能的机制。方法本部分研究采用db/db小鼠作为2型糖尿病动物模型,将20只雄性db/db小鼠随机分为胆囊切除术组和假手术组。手术组小鼠行剖腹胆囊切除术,假手术组的小鼠行同样的开腹操作,但不切除胆囊。收集术前及术后多个时间点的代谢指标,分析比较两实验组之间小鼠的摄食量及体重的变化,空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂肪酸、胰高血糖素样肽、肠抑胃肽、静息能量消耗、血清总胆汁酸及胆汁酸排泄率水平等检测指标的变化。在术后24周处死各组小鼠,采集肝脏、脂肪、骨骼肌组织标本,western检测各标本中法尼氏受体、G蛋白偶联胆汁酸受体的表达量,Real-time PCR检测2型甲状腺原氨酸脱碘酶的含量,检测肝脏组织中7α羟化酶mRNA表达情况及蛋白含量,比较胆囊切除术前后及两组之间的各指标是否有差异。结果两组小鼠配对饲养,行胆囊切除术的2型糖尿病小鼠,术后24周的体重（P<0.001）、空腹血糖（P<0.001）及胰岛素水平（P=0.013）均显著降低,腹腔内糖耐量实验显示胆囊切除后糖耐量改善（P=0.032）,腹腔内胰岛素耐量实验显示外周组织对胰岛素的敏感性也得到了明显的改善（P=0.026）。术后24周,胆囊切除组小鼠的胰高血糖素样肽的含量明显升高（P=0.002）,但肠抑胃肽的水平没有明显的变化（P=0.15）。脂代谢方面,术后24周胆囊切除术组小鼠的胆固醇水平（P<0.001）和低密度脂蛋白水平（P<0.001）比对照组明显降低,而甘油三脂含量（P=0.003）、高密度脂蛋白含量（P<0.001）和游离脂肪酸含量（P<0.001）较对照组明显升高。胆汁酸代谢方面,胆囊切除术组的血清总胆汁酸水平明显高于假手术组（P<0.001）,粪便中的胆汁酸排泄率高于假手术组（P=0.003）,肝脏中7α羟化酶的mRNA水平（P=0.005）及蛋白含量（P=0.003）同样升高。胆囊切除术后,糖尿病小鼠的静息能量消耗明显增加（P=0.005）。Western检测显示,胆囊切除小鼠的肝脏（P=0.034）、骨骼肌（P=0.003）、脂肪组织（P=0.045）中法尼氏受体的表达含量明显上调。同样,G蛋白偶联胆汁酸受体在上述组织中的表达量也有一定增加（肝脏:P=0.024,肌肉:P=0.026,脂肪组织:P=0.004）。2型甲状腺原氨酸脱碘酶在棕色脂肪组织（P=0.029）及骨骼肌组织（P=0.015）中的表达量也有明显的上调。结论糖尿病小鼠行胆囊切除术后,糖、脂、能量代谢都得到了改善。肝脏中胆汁酸合成增加,血清总胆汁酸水平升高。