动物、植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物作为天然产物的重要组成部分,具有维持生理、自身防御和种群繁衍的功能。天然活性物质具有结构多样性、独特性和新颖性,是中药以及其他天然药物发挥治疗作用的物质基础,是新药创制的重要来源。天然活性物质是良好的先导物,但未必能满足成药性要求,需要进行结构修饰和优化。目前,采用化学合成方法对天然产物进行结构修饰或优化的研究热点集中在取代基或者侧链中化学性质较活泼位置,而对天然产物结构组成中含有较大的惰性sp³碳氢键的关注较小。由于惰性sp³碳氢键大量存在于有机分子中,一步将碳氢键转化为预设计的官能团可以缩短反应步骤,节省反应试剂,溶剂和劳动力。所以把碳氢作为一个可转化的官能团具有非常重要的意义。目前,碳氢键的官能团化作为一个非常有用的工具已经大量应用于合成天然产物,药物分子和材料。而将其应用于天然产物结构修饰与改造的研究还很少见。本课题成功的将8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键活化反应应用于部分天然产物小分子的结构修饰中。以此类反应为关键步骤,本课题组选择性对部分杂环亚氨基酸和有机酸小分子化合物的羰基β位惰性sp³碳氢键进行活化并在活化位点直接进行环化或者芳基化反应,从而高效的合成了具有多个手性中心的二氮杂二环类β-内酰胺化合物、药物分子（-）-丙克拉莫和部分有机酸天然产物衍生物。这些研究结果主要包括以下几个方面:第一章,本课题组采用8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键活化分子内胺化反应为关键步骤的合成路线对杂环亚氨基酸衍生物进行结构修饰,对映选择性的合成了一系列5/4,6/4环系二氮杂二环类β-内酰胺化合物。关键中间体的e.e.值测定证明了醋酸钯催化sp³碳氢键活化分子内胺化反应具有很高的对映选择性,目标产物的手性中心的形成是由底物的手性中心诱导和双齿配体调控共同作用形成。而通过对目标产物的X-单晶衍射数据分析,二氮杂二环类β-内酰胺化合物的绝对构型被确定。X-射线衍射数据进一步证明了该路线使杂环亚氨基酸的手性中心得到了非常好的保持。第二章,本课题组以L-哌啶甲酸为起始原料,采用8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键芳基化反应和自由基脱羧反应为关键步骤的合成路线,以十步18.6%的总收率高效立体合成了（-）-丙克拉莫。关键中间体和目标产物的e.e.值测定证明了8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键活化芳基化反应和自由基脱羧反应都具有很高的立体选择性,目标产物的手性中心的形成是由L-哌啶甲酸的手性中心诱导和双齿配体调控共同作用形成。钯金属配合物的X单晶衍射分析则说明L-哌啶甲酸衍生物氮原子上供电子取代基对惰性sp³碳氢键活化反应具有抑制作用;钯金属配合物的绝对构型也从侧面证实了8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键活化反应的机理。第三章,本课题组采用8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化惰性sp³碳氢键活化分子内胺化和芳基化反应对中药中的部分有机酸类成分进行了结构修饰,实现了有机酸的β-内酰胺衍生化和羰基β位芳基化。为了增加上述方法的利用价值,石胆酸衍生物的导向基团和保护基团被脱除。另外,在进行中药中的部分有机酸类成分结构修饰的同时,不能发生8-氨基喹啉导向的醋酸钯催化sp³碳氢键活化分子内胺化反应的底物类型被归纳,这为进行天然产物结构修饰的底物选择提供了依据。创新点:（1）有别于传统的在取代基或者侧链中化学性质较活泼位置进行结构修饰的策略,在8-氨基喹啉的导向作用以及醋酸钯催化下,本课题对杂环亚氨基酸和有机酸类天然产物进行结构修饰的位点为羰基β位惰性sp³碳氢键。这些合成路线为天然产物的结构修饰提供了新的思路与方法。碳氢键活化反应一步将碳氢键转化为预设计的官能团缩短了反应步骤,具有一定的经济性。（2）本课题采用实验操作简单,路线短,收率高,具有很高的原子经济性,与文献方法相比产生的废弃物少,对环境良好的合成路线得到手性的二氮杂二环类β-内酰胺化合物。这将为C型β-内酰胺酶抑制剂的开发以及saframycin亚家族生物碱的全合成提供新的合成路线,而所合成的衍生物将为新的C型β-内酰胺酶抑制剂筛选提供物质基础。（3）本课题采用的合成（-）-丙克拉莫的路线以L-哌啶甲酸为起始原料,避免了使用铂碳等昂贵的试剂以及格式试剂等对空气和水分敏感的试剂,条件温和操作简单。另外,该路线还具有高对映选择性,且有效规避了繁琐且收率相对较低的手性拆分过程,同时也避免了使用昂贵且复杂的手性配体或辅基,表现出一定的经济性。该路线也将为多巴胺D₂受体部分激动剂（-）-丙克拉莫及其衍生物的开发提供新的合成路线。（4）本课题对中药以及其他天然药物中的有机酸类成分进行结构修饰,得到一系列有机酸类β-内酰胺衍生物和芳基化衍生物。该方法将为进一步引入其他官能团奠定基础。同时,考虑到有机酸及其衍生物表现出的优秀抗菌活性,该方法所合成的有机酸衍生物也将为进一步的活性测试提供物质基础。