“十八反”是中药配伍禁忌的代名词,从金元时期沿用至今已有近千年的历史,限制了反药组合的临床应用,但是检索文献发现古今又不乏反药组合配伍同用治疗疑难杂症、危急重症的验案存在。反药到底能否同用,历代医家众说纷纭,有学者遵从古训认为反药同用增毒减效,另有学者认为反药同用“相反相激”,运用得当能够治疗沉疴痼疾。因此反药配伍是否为绝对配伍禁忌,其临床应用主要是针对哪些疾病,应用时又有何宜忌条件,这些问题都是中医药领域亟待解决的问题。我们深知中医药的理论来源于临床,以临床应用为指导原则,所以“十八反”归根结底是一个临床问题。虽然近年来诸多理论与实验研究已初步说明“十八反”是一定条件下的配伍禁忌而不是绝对的配伍禁忌,但是存在“一定条件”这样的不确定因素我们就不能贸然的在人群中进行临床试验,否则就会违背医学伦理学中的不伤害原则。因此,现阶段在人群中开展“十八反”宜忌条件应用的临床试验还有一定的难度,不容易进行开展下去。所以,我们尝试用循证医学的方法对已经发表的“十八反”的临床应用情况进行评价,从现代临床研究文献的角度揭示十八反临床应用的情况。循证医学(Evidence-based Medicine, EBM)是近年来国际上临床医学领域迅速发展起来的新学科,已成为国际上医学研究发展的新方向,循证医学方法用于评价干预措施的疗效和安全性已获得世界卫生组织(WH0)及各个国家的普遍接受。[研究目的]本课题将在系统查阅有关“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用文献的基础上,结合课题研究特点,开展循证医学评价研究工作。通过对反药组合临床同用治疗疾病的安全性、临床疗效、临床同用文献的文献特征这三方面对“十八反”中半夏乌头类反药组合进行分析研究,探讨半夏乌头反药组合临床同用特定适用对象及使用条件,为“十八反”反药组合临床使用宜忌的基础研究及进一步的临床应用研究提供内容支持。[研究方法]1.文献系统检索系统检索中、英文数据库中(包括中文数据库CNKI、VIP、CMCC、CBM、万方数据库、中国中医药在线和英文数据库PubMed、Cochrane Library)从1994-2014年期间所有使用“十八反”中半夏乌头类反药组合的临床研究文献,按照严格的文献纳入和排除标准,筛选出符合要求的临床研究文献。2Access数据库建立筛选出符合要求的临床研究文献,为了方便对文献内容信息的条理提取,建立Access数据库。3.统计描述与分析检索出一定数量符合要求的临床研究文献,通过所建立的Access数据库对文献中有价值信息进行提取,然后按照“统计描述与分析”的方法对所提取出的文献信息进行综合、整理,最后根据研究内容进行定性或定量分析,可以说统计描述与分析的方法始终贯穿于课题开展进行当中。4.循证医学系统评价与Meta分析方法运用循证医学方法进行系统评价方面,在条件允许的前提下(即数据之间临床异质性低同质性较高时),运用Meta分析的统计方法,对相似性的数据进行合并,运用这种定量合成的方法对反药组合临床同用的疗效情况进行系统评价；如果纳入研究的临床数据之间同质性差,则通过描述性的分析评价即定性系统评价的方法来对临床同用的疗效情况进行评价。[研究内容]1.从循证医学角度,对“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用的安全性进行信息提取和分析针对安全性,主要通过对半夏乌头类反药组合临床研究文献中出现的不良事件情况进行分析,从侧面反映反药组合临床同用的安全性问题。数据库中我们所设计提取的不良事件内容包括“文中是否提及不良事件”、“不良事件内容的具体描述”、“不良事件的严重程度”、“文中提及不良事件的产生是否与应用反药相关”、“作者对于不良事件的产生是否与反药相关的判断”等,从这些方面初步判断反药临床同用的安全性以及作者对于反药临床同用的态度。2.从循证医学角度,对“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用的疗效进行信息提取和分析针对疗效,对数据库中半夏乌头类反药组合临床研究文献的研究类型进行分类,挑选出随机对照临床试验研究(即RCT文献),在条件允许的前提下采用Cochrane系统评价的专用软件,运用循证医学系统评价和Meta分析方法对效应指标进行评估；若是条件不允许,无法通过Meta分析合并统计的方法对疗效进行评价分析,则尝试通过描述性的分析评价即定性系统评价的方法来对临床同用的疗效情况进行评价。3.对“十八反”中半夏乌头类反药组合的临床研究类型及临床同用文献的文献特征进行信息提取和分析对检索到的半夏乌头类反药组合临床研究文献按循证医学不同临床研究类型进行系统分类整理；同时对反药组合临床同用文献的文献特征进行分析,包括反药组合同用临床治疗疾病、组合同用临床常用入药剂量、组合同用临床常用入药配伍比例、组合同用临床常用入药剂型及给药途径、组合同用常用入药炮制情况以及记载反药组合同用的文献质量等方面的内容。[研究结果]1.文献系统检索及筛选分类结果共检索到半夏乌头类反药组合临床同用文献3803篇,其中2569篇为半夏乌头类同方应用,1234篇为半夏乌头类辨证加减同用。在2569篇临床同用文献中,以病例报告(CR)的临床记载最多,有1623篇,占同用文献总数的63.18%(1623/2569),其它四种临床研究类型文献数记载相差不多,分别是病例系列(CS)占文献总数的13.94%(358/2569),其次是专家经验(EX)占文献总数的11.83%(304/2569),而对疗效评价起着至关重要作用的随机对照试验文献(RCT)仅占文献总数的9.26%(238/2569),与随机对照试验文献仅在“随机分组”方面有差异的非随机对照试验文献最少,仅占文献总数的1.80%(46/2569)。2.数据库建立结果数据库内容即文章内容信息的条理再现,研究类型不同文章所体现出来的信息资料不同,数据库内容也不尽相同,因此建库时不同的研究类型对应不同的数据库,同时结合临床研究文献同用和辨证加减特点,建立了反药组合临床同用数据库和反药组合临床辨证加减同用数据库,共两套9个具体不同的数据库。反药组合临床同用数据库包括随机对照试验数据库(RCT数据库)、非随机对照试验数据库(CCT数据库)、病例系列数据库(CS数据库)、病例报告数据库(CR数据库)和专家经验数据库(EX数据库)；反药组合临床辨证加减同用数据库包括随机对照试验加减数据库(RCT-加减数据库)、非随机对照试验加减数据库(CCT-加减数据库)、病例系列加减数据库(CS-加减数据库)和专家经验加减数据库(EX-加减数据库)。3.从循证医学角度,对“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用安全性的进行信息提取和分析在检索到的2569篇文献中,共有11篇文献文中指出“出现不良反应”(其中7篇为治疗组和对照组均出现不良反应,4篇为仅对照组出现不良反应,也就是说涉及反药组合同用组别的不良反应仅有7篇记载)；有51篇文献文中指出“治疗组无不良反应”(其中29篇文献文中还给出反药组合同用的理论支持)。共有52篇文献文中指出半夏乌头可同用,其中有11篇给出同用理论依据并指出反药同用安全；有18篇未给出理论依据但认为两者同用安全；有12篇给出理论依据但未指出两者同用是否安全；有11篇未给出理论依据也未指出同用是否安全仅认为两者可同用)。综合可见,在检索到的2569篇文献中,有52篇(2.02%；52/2569)文献指出半夏乌头反药组合可同用,其中有11篇(0.43%；11/2569)文献认为两者可同用且安全、有效；有18篇(0.70%；18/2569)认为两者可同用且安全；有12篇(0.47%；12/2569)文献认为两者可同用且有效(即效果优于单用)。4.从循证医学角度,对“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用的疗效进行信息提取和分析因所检索到的文献质量较差,不符合循证医学Meta分析的基本前提条件,所以无法通过Meta分析方法对半夏乌头类反药组合临床同用的疗效进行系统的定量评价,只能通过定性评价的方法侧面反应半夏乌头类反药组合临床同用的疗效问题。5.“十八反”中半夏乌头类反药组合临床同用文献的文献特征情况5.1半夏乌头类反药组合临床同用治疗疾病情况中医疾病小结：半夏乌头类反药组合临床同用主要治疗中医内科疾病,以肢体经络病证中的痹证,肺系病证中的喘证,心系病证中的心悸、胸痹以及脾胃系病证中的胃脘痛等疾病应用记载较为集中,其它各科各系别疾病记载均分散且较少。西医疾病小结：半夏乌头类反药组合同用主要治疗西医内科疾病,以呼吸系统中的慢性支气管炎、支气管哮喘、肺源性心脏病,泌尿系统中的慢性肾功能衰竭,循环系统中的冠心病心绞痛,消化系统中的胃炎以及风湿性疾病病中的类风湿性关节炎记载较为集中,其它各科各系统疾病记载均分散且较少。5.2半夏乌头类反药组合临床同用炮制入药情况临床上乌头应用时常以川乌、草乌和附子这三种具体药物形式入药,与半夏同用时分别以单个乌头类药物形式、两种乌头类药物形式、三种乌头类药物形式与半夏同用。临床上半夏乌头类反药组合临床同用时,单个乌头品种形式与半夏同用时两者均多以经炮制加工过的形式入药使用,半夏多以“法半夏”形式,乌头类多以“制黑附片”形式入药使用；两个乌头品种形式与半夏同用时乌头类药物多以未经炮制加工的生品即“生川乌、生草乌”的形式与半夏组合入药记载最多,其次是“制川乌、制草乌”与半夏组合同用；三个乌头品种形式与半夏同用时共出现三种与半夏同用的情况,分别为“制黑附片、制川乌、制草乌”、“生附子、生川乌、生草乌”和“制黑附片、生川乌、生草乌”5.3半夏乌头类反药组合同用临床用药剂量情况临床上半夏乌头类反药组合临床同用时半夏多以炮制加工过的“法半夏”形式,以稍高于药典剂量的10g使用记载最多。乌头类多以单个乌头品种的形式与半夏同用,入药时多以炮制加工过的“制黑附片”形式,以在药典规定范围内的10g剂量使用记载最多；两个或三个乌头品种形式与半夏同用时乌头类药物多以未经炮制加工的生品入药剂量比较集中,即“生川乌”、“生草乌”或“生附子”形式与半夏组合同用,且乌头多个品种共用时,品种之间剂量往往相同。两个品种时多为“生川乌、生草乌”与半夏组合入药,两者多以30g和10g这两个剂量入药使用；三个品种时多以“生附子、生川乌、生草乌”的形式与半夏同用,乌头类的剂量以30g、50g和15g这三种剂量使用记载最多,其它剂量记载相对较少。5.4半夏乌头类反药组合同用临床用药配伍比例情况临床上半夏乌头类反药组合临床同用时,无论半夏与乌头哪一种形式同用(一种、两种或是三种形式共用),配伍比例多为半夏与乌头类1：1的形式配伍使用,半夏与单个乌头形式同用时多为法半夏10g,制黑附片10g,以1：1比例使用；与两种乌头形式同用时多为生半夏、生川乌和生草乌同用,三者多以30g和10g这两个剂量以1：1：1的形式配伍使用；三种炮制形式时多为生半夏生附子、生川乌和生草乌,四者多以30g、50g或者15g这3各剂量以1：1：1：1的形式配伍使用。5.5半夏乌头类反药组合临床同用入药剂型和给药途径情况临床上半夏乌头类反药组合同用时常制成“汤剂”、“口服”使用,充分利用汤剂吸收快、发挥药效迅速的特点来治疗疾病,其它各种剂型及给药途径均较分散且记载较少。与“十八反”中其它反药组合同用入药剂型和给药途径不同,除去“汤剂”、“口服”外,半夏乌头类反药组合同用时临床出现的剂型及途径非常多,涉及面比较广,出现了各种各样的形式,从侧面反映两者临床组合同用比较广泛。5.6半夏乌头类反药组合临床同用时具体药物使用情况在检索到的2569篇文献中与半夏乌头类反药组合配合使用的药物类别按照频数由高到低依次是补虚药、解表药、活血化瘀药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药、理气药、温里药和清热药,其它类别药物记载相对较少。具体药物方面,文献中反映出常与半夏乌头配合使用的药物以补虚药中的补气药使用最多,具体药物频次由高到低依次是甘草、白术、党参和黄芪；其次是解表药中的发散风寒药,以桂枝和细辛记载最多；再次是活血化瘀药中活血调经药,丹参和红花在本类别药物中记载最多,在整体药物中记载相对不是很多；接下来是利水渗湿药中的利水消肿药,以茯苓记载最多；再接下来是理气药中的陈皮和温里药中的干姜,其它各具体药物记载频数均相对较少。5.7 半夏乌头类反药组合临床同用文献的质量评价综合文献质量评价中发表年代情况、发表期刊质量情况、发表单位地区分级情况可见,在检索到的文献中从1994年至2014年这20年期间每一年都有临床文献记载半夏乌头同用,1998年文献记载相对偏少,2011年文献记载最多,其它年份文献记载数有差异但变化不是很大；期刊质量方面,临床发表文献仍然主要集中在非核心期刊上；撰写临床文献的作者单位全国以华东地区发表最多,其中河南省为最,其次是广东省、浙江省、江苏省[结论]1.临床上记载反药同用的文献中,以CR、CS这两种研究类型出现频率最高,文献质量高且对进行Meta分析有重要作用的RCT文献可检索到的记载较少,这种文献发表的现状不利于对十八反内容甚至是整个中医药学内容进行高质量、高标准、严要求研究内容的开展。2.从本课题这部分文献研究工作来看,临床上“十八反”中半夏乌头类反药组合是可以配伍使用的,但是可能存在“一定的范围”、“合适的条件”,诸如两者配伍使用时最好经炮制加工过,以“法半夏”和“制黑附片”的形式入药使用,两者均以10g剂量入药制成“汤剂”“口服”入药使用,可尝试治疗内科方面相应疾病,诸如肺系病证中喘证、心系病证中心悸、胸痹等证,结合疾病特点和中医药理论辨证加减治疗相对应疾病。3.对所检索到的文献中涉及不良事件情况即反药组合同用的安全性问题进行研究发现,检索到的文献中大部分的文献对治疗后的安全性报道不够,甚至有的文献没有报道其治疗后的安全性情况,还是从侧面反映我们的中医药类文献质量问题,尤其是现在人们的安全意识正在逐步加强,文献中安全性问题应作为基础指标予以关注和记载。4.经过整理分析文献发现,现有的所发表的“十八反”文献,甚至是整个中医药领域相关文献的文献质量有待提高,很多方面不够严谨,需要进一步完善,如中药入药的“炮制入药”情况,用药后的“不良事件”情况、治疗疾病病名的规范化情况等方面,有些文章中并未明确提及或是定位不标准,所以许多问题无从考证。这对于从循证医学角度对某些药物进一步的深入研究是非常不利的,建议今后科研工作者要本着严谨认真的态度发表出高质量的文献。