论文部分内容阅读
千金藤素(Cepharanthine,CEP)是从粉防己科千金藤(Stephan cepharantha Hayata)中提取的生物碱,具有抗病毒特性。GT844是运用计算机分子对接技术模拟研究CEP中发挥抗病毒特性的结构,经过分子改造后而得到的新化合物,药效学实验研究表明具有广谱抗病毒特性。随着现代社会接触的环境日益复杂,由“一种药物应对一种病毒”设计的抗病毒药物已经满足不了需求,这使得GT844具有广阔的发展前景和运用空间。但前期研究表明,GT844是一种易溶于水的苦味化合物,与大多新发现的化合物一样,口感令人不适。化合物的口感严重制约着药物的利用,尤其是对于老年人和儿童,以及危重患者。改善药物的口感在药物制剂开发中占据非常重要的地位。本课题旨在制备GT844掩味制剂并对其进行一系列评价,改善GT844口感。1.制备GT844/环糊精复合物,在API与苦味受体之间形成“分子屏障”。设计四种不同的制备GT844与环糊精的复合物的方法,借助人类味觉评测小组对掩味制剂进行评价,筛选出最简单高效的制备方法是将GT844与环糊精物理混合后制成颗粒。单因素考察法筛选不同的环糊精类型以及环糊精用量对掩味效果的影响,结果表明掩味效果最佳的环糊精为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),能完全掩盖药物苦味的API与HP-β-CD的最优摩尔比为1:15。借助于α-ASTREE电子舌,测量不同摩尔比的HP-β-CD复合物颗粒的掩味效果,运用主成分分析法建立GT844/HP-β-CD掩味复合物颗粒评价模型,并进行验证,结果可信度高。所得最佳处方组成与人类掩味评测小组结果一致。借助于扫描电镜(SEM)、粉末衍射(XRDP)以及差示扫描量热法(DSC)证明了GT844/HP-β-CD包合物的形成。所得最优处方比例的分子复合物颗粒冲服后为澄清溶液,能在完全掩盖GT84苦味的同时,极大的改善其口感。一方面是因为具有“分子屏障”。另一方面HP-β-CD本身所具有的甜味,使得GT844/HP-β-CD掩味颗粒的水溶液微甜,口感顺滑。2.制备GT844掩味微丸,在API的周围形成“物理屏障”设计原辅料相容性实验,筛选合适的辅料,运用挤出-滚圆法制备掩味颗粒,并通过圆整度、收率与溶出度三因素综合评价,得到最佳挤出-滚圆微丸处方为:70%微晶纤维素,20%乙基纤维素,5%聚乙烯吡咯烷酮。该处方具有一定的药物溶出滞后效果,体外溶出度15s内GT844只释放11.77%,尽管不能完全消除药物苦味,但可极大程度延缓苦味的产生。总之在不影响药物溶出基础上,挤出-滚圆工艺物理屏障途径可一定程度减弱主药苦味,辅之以环糊精分子复合物处方掩味技术,应能实现GT844理想的掩味效果。