【摘 要】
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目的目前已证实HSPB8为CTM的致病基因,我们意图通过构建HSPB8转基因小鼠,在携带HSPB8基因K141N突变的转基因小鼠模型上进行行为学、电生理学和病理学检测,观察此型转基因小鼠
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目的目前已证实HSPB8为CTM的致病基因,我们意图通过构建HSPB8转基因小鼠,在携带HSPB8基因K141N突变的转基因小鼠模型上进行行为学、电生理学和病理学检测,观察此型转基因小鼠模型是否具有CMT2L表型改变,为CMT的分子发病机制和治疗研究奠定基础。方法将通过PCR基因鉴定pCAGGS-HA-K141NHSPB8、pCAGGS-HA-wtHSPB8转基因小鼠及正常小鼠三种基因型小鼠使用BL-420E+生物机能实验系统仪进行电刺激后分别记录混合肌肉动作电位波幅、潜伏时和时程,并分析神经传导速度。光镜行半薄切片及电镜行超薄切片观察三种基因型小鼠坐骨神经病理组织的改变。应用免疫组织化学染色及免疫荧光双标方法检测HSPB8.HSPB1及NFL蛋白的表达及相关性。结果1. pCAGGS-HA-K141NHSPB8、pCAGGS-HA-wtHSPB8转基因小鼠及正常小鼠神经传导速度的统计学分析结果提示三组间差异无明显统计学意义(p>0.05),即三组小鼠的MNCV无明显差异；近端及远端CMAP总体均数间差异具有统计学意义(p<0.05),pCAGGS-HA-K141NHSPB8转基因小鼠的近端、远端CMAP平均电压较pCAGGS-HA-WTHSPB8及正常对照小鼠偏低。2.光镜观察半薄切片可见pCAGGS-HA-K141NHSPB8神经再生簇的形成,而无明显髓鞘增厚和洋葱球样结构,pCAGGS-HA-wtHSPB8及正常小鼠组织结构清晰,未见异常；电镜观察超薄切片示pCAGGS-HA-K141NHSPB8小鼠轴索内可见空泡变性,继发板层结构模糊不清,pCAGGS-HA-wtHSPB8及正常小鼠组织结构清晰,未见异常。3.HSPB8蛋白在pCAGGS-HA-K141NHSPB8和pCAGGS-HA-WTHSPB8小鼠中呈过度表达,正常小鼠中几乎无表达；内源性HSPB1在各型小鼠均有较多表达,在pCAGGS-HA-K141NHSPB8和pCAGGS-HA-WTHSPB8小鼠中表达有上调；作为细胞骨架的NFL在三型小鼠中表达无显著性差异；pCAGGS-HA-K141NHSPB8小鼠坐骨神经中的HSPB1蛋白与HSPB8蛋白均呈高表达,二者存在良好的共定位；pCAGGS-HA-WTHSPB8、pCAGGS-HA-K141NHSPB8小鼠坐骨神经中HSPB1蛋白与HSPB8蛋白均有表达,但HSPB1蛋白表达量相对pCAGGS-HA-K141NHSPB8小鼠低,二者存在部分的共定位；正常小鼠中HSPB8蛋白几乎无表达,HSPB1蛋白有低水平表达。结论1.证实pCAGGS-HA-K141NHSPB8、pCAGGS-HA-wtHSPB8转基因小鼠模型成功构建,并顺利传代至F3代。2.pCAGGS-HA-K141NHSPB8转基因小鼠模型具有CMT2L表型,病理改变为轴索萎缩变性为主。3.HSPB8的K141N突变蛋白可能与该家族另一成员HSPB1存在异常的相互作用,分子伴侣功能受损而导致轴索损伤和CMT2L临床表型。
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