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糖尿病肾病(DN)已逐渐成为威胁人类健康的重要疾病。探讨其发病机制,确定其有效的治疗方法是目前需要解决的问题。DN的特征性病变是肾小球肥大和细胞外基质(ECM)积聚。DN时,12-脂氧化酶(12-LO)能够通过其代谢产物引起肾小球ECM积聚。然而,12-LO是否参与肾小球细胞肥大的病理过程,目前尚无研究。细胞周期素激酶抑制剂(CKI) p27kip1的表达变化与DN时肾小球细胞肥大的发生密切相关。DN时12-LO代谢途径与CKI表达调节及肾小球细胞肥大的关系尚不清楚。本研究采用细胞培养、STZ诱导糖尿病动物模型的方法,应用形态学、免疫组织化学、ELISA、Western blot等方法探讨12-LO是否通过p38 MAPK通路导致细胞肥大、观察12-LO在DN时细胞肥大中的作用。研究结果表明：通过抑制p38 MAPK活性可有效地阻断12(S)-HETE诱导的系膜细胞(MC)内p27kip1的表达,而12(S)-HETE对内参照p38 MAPK和β-actin无明显影响。12-LO抑制剂CDC可抑制2型糖尿病大鼠肾小球体积增大,降低尿白蛋白；阻止肾小球内p38 MAPK活性和p27kiPi蛋白表达增加。野生型糖尿病小鼠与12-LO基因敲除糖尿病小鼠相比,p38 MAPK活性、p27kipi蛋白表达及ECM积聚在肾小球内增高。表明12-LO通过p38 MAPK通路上调糖尿病肾小球内p27kipi的表达而引起肾小球肥大,此结果为临床上将12-LO作为新的治疗靶点来延缓DN的进展提供新的方向和理论依据。本研究创新之处：1)以CKI的表达变化作为DN时反映肾小球肥大的标志,利用体外模型(细胞培养)和体内模型,探讨12-LO/p38 MAPK通路对肾小球细胞和肾小球内CKI表达的影响。2)采用高脂饮食结合小剂量STZ诱导的2型糖尿病动物模型来探讨抑制12-LO对肾小球内CKI的影响,完善12-LO在以肾小球细胞肥大和ECM积聚为特征性病变的DN进展中的作用,并阐明通过抑制12-LO来延缓DN的进展的重要