糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis,DGP）是复杂多因素共同作用下的糖尿病常见慢性并发症之一,通常可引起糖尿病人血糖剧烈波动、脱水和营养不良。由于DGP的疾病进展较缓慢,且症状多具有隐匿性,常常被误诊或忽视。目前关于DGP的发病机制尚未十分明确,现代医学治疗方面也多为对症治疗,针对DGP的发病机制以及特异性治疗手段的研究仍是目前研究的主要方向。而随着神经胃肠病学以及神经内分泌学的发展,各种脑肠肽及神经递质介导的神经内分泌在本病发病过程中的作用愈来愈得到重视。传统医学认为本病归属于“消渴”、“痞满”等范畴。其发病是由于糖尿病病程日久,耗伤气阴;或七情不畅,肝气犯胃;或饮食伤脾滞胃;或血行不畅,瘀血内阻;或阴损及阳,胃阳虚衰,脾胃虚弱,受纳、升降失调。本课题基于国医大师吕仁和教授创制的具有理气健脾,化痰降逆功效的“佛香散”,临床应用疗效显著的基础上,运用临床研究和动物实验相结合,从多巴胺介导的神经内分泌调控角度探讨佛香散治疗糖尿病胃轻瘫的疗效、潜在的机制和作用靶点。全文包括文献综述、临床研究、动物实验三个部分.目的:通过临床研究观察佛香散对DGP患者糖脂代谢、多巴胺的影响,分析佛香散治疗脾虚气滞型DGP患者的疗效及其疗效影响因素,初步探讨其作用靶点;进一步通过动物实验观察糖尿病胃轻瘫大鼠模型血糖代谢指标,胃动素、小肠推进率等胃动力指标、外周血多巴胺、脑组织纹状体多巴胺D2受体以及相关脏器病理形态改变的影响,研究佛香散经中枢和外周多巴胺靶点介导神经内分泌治疗DGP的部分机制方法:本课题临床研究部分以明确诊断为DGP的患者为研究对象,随机分为西药组和中药组,在健康教育、饮食控制、适当运动,口服降糖药物或注射胰岛素,使血糖控制在较好水平,空腹血糖维持在6.0-8.0 mmol/L,餐后2小时血糖维持在8.0-10.0 mmol/L,糖化血红蛋白≤7.0%的基础上,西药组于餐前30分钟服用多潘立酮10 mg/次,3次/d;中药组餐前30分钟服用佛香散（主要成分:佛手、香橼、香附等）,每日1剂,水煎服200 ml/次,2次/d。两组疗程均为4周。观察两组治疗前后的血糖、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇、外周血多巴胺、脾虚气滞中医证候积分、中医症状疗效、胃轻瘫主要症状指数量表积分、钡条胃排空率等指标的变化情况,并运用ROC曲线分析佛香散治疗DGP患者疗效的影响因素。本研究动物实验部分,以SD大鼠为载体,腹腔注射链脲佐菌素,在糖尿病大鼠模型基础上建立糖尿病胃轻瘫大鼠模型,造模成功后的大鼠随机分为5组,分别为模型组、西药组（多潘立酮）及中药（佛香散）高、中、低剂量组,并与正常SD大鼠（正常组）比较,采用苏木精—伊红染色法观察各组大鼠胃、脑组织变化,运用全自动生化分析仪检测血糖,采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定各组大鼠外周血多巴胺、胃动素水平,免疫组化SABC法检测各组大鼠纹状体多巴胺D2受体表达情况。所有实验数据用SPSS21.0软件进行统计学处理。结果:1.临床研究方面,与治疗前相比,中药治疗后可不同程度降低DGP患者低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯（P<0.05）,同时中药组治疗后提高钡条胃排空率,降低脾虚气滞痞满证候积分、胃轻瘫主要症状量表积分,减少外周血多巴胺水平（P<0.05）;与西药组相比,治疗后中药组空腹血糖稍升高,中医痞满证候积分降低,证候积分减少率明显升高,外周血多巴胺水平减少（P<0.05）;中药组在改善“饮食减少”、“疲乏无力”、“胸闷”、“善太息”、“身重困倦”、“大便稀溏”等症状的有效率显著升高,差异具有统计学意义（P<0.05）;年龄、痞满积分与治疗前GCSI评分间有显著正相关关系（r>0,P<0.05）,甘油三酯、钡条胃排空率与治疗前GCSI评分间有显著负相关关系（r<0,P<0.05）,进一步多元线性回归分析发现钡条胃排空率越小,痞满积分越高,GCSI评分越高。中药组总体有效率为61.29%,西药组总体有效率66.67%,两组总体有效率差异无统计意义（P>0.05）。在中药组中,有效和无效两组间DM病程、血脂异常史、钡条胃排空率、DA共4个指标差异有统计学意义（P<0.05）,且无效组DM病程、血脂异常史比率、DA水平显著高于有效组,无效组钡条胃排空率显著低于有效组（P<0.05）,DM病程、DA共两个指标与疗效为无效之间存在显著正相关关系（P<0.05）,而且是影响中药组发生无效的独立危险因素（OR>1）,即DM病程越大、DA值越高,病人发生无效的概率越高,进一步通过ROC曲线对中药佛香散临床疗效预测指标进行分析后发现DA水平（对应的诊断截点为86.3431）、DM病程（对应的诊断截点为10.5）两个指标预测疗效效能均较好,两个指标联合检测预测效能优于DA、DM病程两种方法的单独预测。2.动物实验研究发现正常组血糖显著低于西药组、模型组和中药组（P<0.05）;与正常组相比,模型组、低剂量组和高剂量组的小肠推进率有所降低;与模型组相比,中剂量组和西药组小肠推进率升高（P<0.05）;与正常组相比,其余各组胃动素均显著下降,与模型组相比,西药组、中药各剂量组胃动素水平明显升高,其中中剂量组对胃动素水平改善最为明显;光镜下也观察到与正常组比较,模型组胃组织肌间神经丛神经元数量减少,环形肌和纵行肌明显变薄,胃黏膜上皮细胞黏液变薄、缺失,细胞间隙变大,胞浆有空泡形成,毛细血管可见扩张,经中药治疗后,中剂量组胃肌间神经丛神经元数量增多,环形肌和纵行肌增厚,细胞间增宽,胞浆无空泡形成,无毛细血管扩张;与正常组相比,模型组大鼠海马神经元数量减少,胞基质较疏松,胞浆内有空泡,胶质细胞环绕小血管,血管壁增厚,神经元胞浆着色浅淡,血管间隙增宽,中药治疗组大鼠神经元稍减少,尼氏小体染色海马神经元着色接近,皮质区神经元胞浆呈深蓝色,经中药治疗后,上述脑病理损伤改变有所改善;与正常组相比,其余各组DA水平均升高,与模型组相比,中药组治疗DA水平有所下降（P<0.05）;与模型组相比,正常组大鼠和中药各剂量组的DA2R平均光密度明显升高（P<0.05）,其中中药中剂量组升高最为显著（P<0.05）。结论:中药佛香散可不同程度改善DGP患者糖脂代谢紊乱,降低糖尿病胃轻瘫患者外周血DA水平,提高胃排空率,降低GCSI积分,减轻胃排空延迟症状,同时对脾虚气滞证痞满积分和中医症状的改善明显优于西药组,因此,佛香散对防治脾虚气滞型糖尿病胃轻瘫患者胃排空延迟具有一定作用;DM病程、DA水平是预测佛香散治疗糖尿病胃轻瘫效果的指标,DA可能是佛香散治疗糖尿病胃轻瘫的作用靶点之一。以糖尿病大鼠为基础建立的糖尿病胃轻瘫大鼠可出现大鼠小肠推进率明显下降,光镜下观察胃组织发生明显病变;佛香散可能通过激活脑纹状体DA2R,降低DA和提高胃动素水平,促进小肠推进率,提高DGP的胃排空能力,改善DGP大鼠血糖紊乱情况,延缓DGP大鼠胃、脑病理损伤,对糖尿病胃、脑并发症有一定防治作用。