发育阶段内的经历对于神经环路的形成以及维持大脑功能性的完整至关重要。在生命早期,尤其是大脑发育关键期,遭遇的一系列负性经历,会长远、持久地影响着个体的生长、发育以及成年后的健康、行为与精神状况。探究早期负性经历对个体发展的影响及神经生物学机制,一直是神经科学和精神卫生领域研究的热点问题之一。以往的研究报道更多关注于早期负性经历对成年大脑的影响,然而人们对早期负性经历对发育关键期大脑的影响却并不清楚。本研究中,我们选用了两种不同的动物实验模型,即幼鼠全麻暴露模型和早期母子分离模型,利用这两种动物模型分别模拟婴幼儿期手术全麻经历以及童年负性家庭经历。我们利用氯胺酮/甲苯噻嗪（KX）对P7幼鼠实行全麻暴露,结果表明,幼年全麻暴露不会直接导致成年时期焦虑行为;但是在成年时应用两种不同的轻度应激源来模拟“二次打击”情景,则会引起显著的应激性焦虑行为。在此模型中,我们发现,幼年全麻暴露干扰了海马区AMPA-沉默突触的发育去沉默过程,导致去沉默化的延迟以及突触去沉默介导的LTP受损。此外,幼年全麻暴露显著降低幼鼠脑中PKA活性。通过在麻醉过程中应用AMPA受体选择性激动剂增强神经活性,可以显著增强幼鼠脑中PKA激酶活性,逆转关键期内突触发育去沉默的延迟,有效挽救幼年全麻引起的应激性焦虑行为。在母子分离模型中,我们对P5小鼠采用了单一、长时程的24 h母子分离,通过行为学测试,发现早期母子分离导致小鼠成年时期行为异常,表现为焦虑样行为、认知障碍以及社交缺陷。此外,我们还发现早期母子分离显著地降低了幼鼠大脑中PKB活性。应用PKB高度选择性抑制剂干扰P5幼鼠大脑PKB活性,可以很好地模拟、重现母子分离导致的异常成年行为。电生理实验证实早期母子分离延迟关键期内海马区沉默突触发育去沉默;并且损伤了突触发育去沉默介导的LTP。在母子分离过程中,利用PKB特定激活剂进行相关干预,结果显示增强早期分离幼鼠大脑PKB活性可以逆转关键期内损伤的突触发育去沉默与LTP,很好地挽救母子分离导致成年时期的异常行为。本研究揭示了早期负性经历模型中PKA和PKB调控关键期大脑发育的重要作用,初步证明其活性调控关键期内沉默突触的发育去沉默过程,为揭示早期沉默突触发育影响成年脑功能提供新思路;此外,本研究还发现在关键期时提高神经元活性能很好地干预早期负性经历对大脑发育及功能的不良影响,也为精神疾病的及早干预与治疗提供新策略。