【摘 要】
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围产期奶牛能量需求增加与干物质摄入量减少导致的能量负平衡是诱发酮病和脂肪肝等能量代谢障碍性疾病的病理学基础。能量负平衡条件下,机体通过增加储备体脂的动员和分解以改善能量缺乏,致使围产期奶牛血液循环中非酯化脂肪酸（Non esterified fatty acids,NEFA）浓度升高。大部分NEFA进入肝脏氧化来产生能量,从而缓解机体能量负平衡。然而,当肝脏NEFA摄入量超过肝脏的代谢能力时则会产
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（编号:31873032）；
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围产期奶牛能量需求增加与干物质摄入量减少导致的能量负平衡是诱发酮病和脂肪肝等能量代谢障碍性疾病的病理学基础。能量负平衡条件下,机体通过增加储备体脂的动员和分解以改善能量缺乏,致使围产期奶牛血液循环中非酯化脂肪酸（Non esterified fatty acids,NEFA）浓度升高。大部分NEFA进入肝脏氧化来产生能量,从而缓解机体能量负平衡。然而,当肝脏NEFA摄入量超过肝脏的代谢能力时则会产生过量酮体或再次酯化为甘油三酯（Triglyceride,TG）,最终引发酮病和脂肪肝。近年来,越来越多的研究表明肝脏内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）与肝脂代谢紊乱性疾病的发生有关,作为ERS主要信号通路之一的蛋白激酶R样内质网激酶-真核生物翻译起始因子2α（Protein kinase RNA-like ER kinase-eukaryotic initiation factor 2,PERK-eIF2α）信号通路可参与肝脏中脂质代谢的调控;尽管有研究显示高NEFA可诱导肝细胞内质网应激的发生,但NEFA能否介导PERK-eIF2α信号通路调节奶牛肝脏脂质代谢?且其作用机制尚不清楚。因此,本研究以“NEFA介导PERK-eIF2α信号通路调控奶牛肝脂代谢”为理论假设,以分离培养的奶牛原代肝细胞为模型,通过外源添加NEFA模拟NEB条件下奶牛肝脏代谢环境,检测PERK-eIF2α信号通路关键蛋白表达变化以及脂质转运、合成和氧化关键因子表达水平的变化,旨在明确NEFA介导PERK-eIF2α信号通路调控奶牛肝脂代谢的分子机制。结果显示:1.NEFA诱导PERK磷酸化的最佳时间点为5 h。NEFA以剂量依赖的方式提高肝细胞中PERK和eIF2α的磷酸化水平,显著上调Grp78、ATF4和CHOP的m RNA和蛋白表达,表明NEFA可以激活PERK-eIF2α信号通路。2.NEFA可以促进细胞内TG蓄积,添加PERK磷酸化抑制剂GSK2656157可进一步增加细胞内TG含量,表明抑制PERK-eIF2α信号通路使NEFA诱导的脂质蓄积进一步加剧,即PERK-eIF2α信号通路激活可在一定程度上缓解NEFA诱导的TG蓄积。3.NEFA促进肝细胞中调控脂质合成关键转录因子SREBP-1c入核,从而提高其下游脂质合成关键因子SCD1、FASN、ACC和ACL的蛋白与m RNA水平,从而增加细胞内脂质合成;抑制PERK-eIF2α信号通路能抑制SREBP-1c的表达与入核,下调其下游因子的m RNA水平,表明NEFA可介导PERK-eIF2α信号通路促进细胞内脂质的从头生成。4.NEFA促进肝细胞中调控脂质氧化关键转录因子PPARα入核,从而提高其下游CPT1A、CPT2、ACOX1、SIRT1和PGC-1α的m RNA与蛋白表达水平,增加细胞内脂质氧化;抑制PERK-eIF2α信号通路可降低PPARα的表达与入核,降低其下游因子的m RNA水平,表明NEFA可介导PERK-eIF2α信号通路促进奶牛肝细胞脂质氧化。5.NEFA可通过促进VLDL组装和分泌的关键因子AOPB、APOE、MTTP、LRLD和L-FABP的蛋白与m RNA水平,从而增加肝细胞中VLDL的组装;抑制PERK磷酸化可增加细胞上清中VLDL含量和细胞中APOB蛋白水平,表明PERK-eIF2α信号通路的激活降低了VLDL组装成分APOB的表达和VLDL的分泌,从而在一定程度上抑制了NEFA诱导的VLDL的组装与分泌。总之,该研究提供的证据表明,尽管NEFA能介导PERK-eIF2α信号通路促进脂质合成和抑制脂质转运,但同时具有更明显的促进脂质氧化的作用,因此最终呈现的结果为缓解了肝细胞中的脂质蓄积
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