特发性肺动脉高压的生物学标记物研究

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目的:探讨血尿酸水平和红细胞分布宽度(Red Cell Distribution Width, RDW)与特发性肺动脉高压病情和预后的关系。方法:入选2007年5月至2010年11月入住阜外心血管病医院经临床全面筛查和右心导管检查确诊为特发性肺动脉高压的患者。收集患者的常规实验室检查(包括血尿酸和红细胞分布宽度)、右心导管检查、心脏超声检查等基线数据,并对其进行随访,随访终点为全因死亡。对基线资料进行相关性分析及分组探讨,对随访结果绘制ROC曲线并作生存分析及Cox回归分析。结果:该部分研究共入选76例特发性肺动脉高压患者,男性27例,女性49例,平均年龄(29.7±9.7)岁。其中,WHO肺动脉高压功能分级Ⅱ级患者28例,Ⅲ级患者45例,Ⅳ级患者3例。患者基线尿酸为(390.9±103)μmol/L, RDW为(14±1.45)%。相关性分析发现,尿酸与患者的右心室舒张末期前后径成正相关(r=0.28,P=0.018),与心指数成负相关(r=-0.34,P=0.003)。RDW与WHO肺动脉高压功能分级、右心室舒张末期前后径、N末端B型利钠肽原(NT-ProBNP)、大内皮素1(ET-1)成正相关(r=0.4,p<0.001;r=0.29,p=0.013:r=0.36,p=0.002:r=0.31,p=0.012),与六分钟步行距离、左心室舒张末期前后径、心指数成负相关(r=-0.3,p=0.029;r=-0.3,p=0.01;r=-0.27,p=0.019)。分组比较发现,WHO-FC Ⅱ级患者的平均血尿酸水平为361.6μmol/L, WHO-FCⅢ/Ⅳ级患者为412.1μmol/L,两组比较有显著统计学差异。高尿酸组(尿酸>416.5μmol/L)的患者WHO肺动脉高压功能分级、NT-ProBNP、ET-1水平偏高,心脏指数偏低,病情较重,预后较差。RDW大于13.5%的患者WHO肺动脉高压功能分级、NT-ProBNP、ET-1水平偏高,病情较重,预后较差。与NT-ProBNP、ET-1相比,只有RDW预测患者两年内不良事件(死亡)发生的ROC曲线有统计学意义(P=0.003),曲线下面积0.766,以RDW13.5%作为界值预测患者死亡的敏感性为88.9%,特异性为66.7%。生存分析发现,血尿酸水平正常的患者预后明显好于高尿酸的患者,RDW水平较高的患者预后较差。多因素COX回归显示,RDW>13.5%与RDW<13.5%的死亡风险比为3.964,排除其他因素影响后,RDW大于13.5%仍是患者死亡的独立危险因素。结论:血尿酸和RDW水平与特发性肺动脉高压患者的病情严重程度和预后呈明显相关。高水平的尿酸和RDW提示病情较重,预后较差,高水平的RDW还是患者发生不良事件的独立危险因素。尿酸和RDW作为特发性肺动脉高压的标志物在病情程度评估以及预后预测中具有一定的参考价值。目的:探讨生长分化因子15(Growth differentiation factor15, GDF-15)、干扰素γ诱导蛋白10(IP-10/CXCL10)、间质细胞源性因子(SDF-1a/CXCL12)、CXC趋化因子配体16(CXCL16)与特发性肺动脉高压临床特征的相关性。方法:连续入选2010年11月至2012年5月入住阜外心血管病医院经临床全面筛查和右心导管检查确诊为特发性肺动脉高压的患者以及与之年龄、性别相匹配的健康人作为对照。收集病例组和健康对照组的静脉血标本,检测两组血浆各因子水平,比较两组间各因子水平差异;记录患者组右心导管检查、心脏超声检查、常规实验室检查等基线数据,对基线资料进行相关性分析、分组探讨及ROC曲线分析。结果:该部分研究共入选61例特发性肺动脉高压患者,男性15例,女性46例,平均年龄(31.1±9.4)岁。其中,WH0肺动脉高压功能分级Ⅰ级患者2例,Ⅱ级患者28例,Ⅲ级患者30例,Ⅳ级患者1例。入选健康对照20例,男性4例,女性16例,平均年龄(28.25±4.9)岁。患者组基线GDF-15、CXCL10、CXCL12、CXCL16分别为(810.8±466.2) pg/ml、(202.8±104.6) pg/ml、(2656.6±456.9) pg/ml、(2.83±0.62) ng/ml,健康对照组分别为(331.69±109.04) pg/ml、(103.56±65)pg/ml、(2323.02±400.9)pg/ml、(2.28±0.46)ng/ml,两组间比较均有显著统计学差异。相关性分析发现,患者组GDF-15水平与年龄、NT-ProBNP、ET-1呈显著正相关(r=0.58,p<0.001;r=0.49,p<0.001;r=0.31,p=0.017),与心指数、心输出量、静脉血氧饱和度、肺动脉收缩压、肺动脉平均压成显著负相关(r=-0.36,p=0.004; r=-0.3,p=0.018; r=-0.29, p=0.025; r=-0.34, p=0.007; r=-0.27, p=0.037)。CXCL10水平与NT-ProBNP、ET-1、右房平均压、右心室舒张末期前后径成显著正相关(r=0.44,p=0.001;r=0.33,p=0.02;r=0.39,p=0.004;r=0.29,p=0.033),与肺动脉收缩压、心指数、心输出量、静脉血氧饱和度成显著负相关(r=-0.29, p=0.037; r=-0.52, p<0.001; r=-0.52, p<0.001; r=-0.51,p<0.001). CXCL12水平与NT-ProBNP、ET-1、右房平均压成显著正相关(r=0.39,p=0.002:r=0.4,p=0.002:r=0.26,p=0.049),与心指数、心输出量、六分钟步行距离成显著负相关(r=-0.28, p=0.029; r=-0.31,p=0.014; r=-0.34, p=0.009)。 CXCL16水平与NT-ProBNP成显著正相关(r=0.36,p=0.007),与六分钟步行距离成显著负相关(r=-0.285,p=0.04)。分组比较发现,WHO-FC Ⅲ/Ⅳ的患者CXCL10水平显著高于Ⅰ/Ⅱ的患者,而两组间GDF-15、CXCL12、CXCL16水平仅得到趋势性差异,无统计学意义。ROC曲线分析GDF-15、CXCL10、CXCL12、CXCL16预测患者心脏指数小于2.0的结果显示,四个指标曲线均有统计学意义,曲线下面积分别为0.699、0.938、0.749、0.701。结论:GDF-15、CXCL10、CXCL12、CXCL16与特发性肺动脉高压的血流动力学指标及心功能密切相关,可以作为反映病情变化转归的标记物,四个指标的基线水平可否预测患者的预后有待进一步的随访结果分析。
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