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阿伐那非是2012年4月27日由美国FDA(Food and Drug Administration)批准在美国上市,用于治疗ED的一种新药;与市售的西地那非、伐地那非、他达那非、优地那非、米罗那非相比,具有对PDE5选择性高、半衰期短、忍耐性强副作用小等优点;因此在治疗ED方面具有广阔的应用前景。本文通过改变实验条件,运用正交试验设计和响应面设计,对其合成路线中的一些重要中间体2-甲硫基-4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯(3)、(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶羧酸乙酯(9)、2-氨甲基嘧啶(11)的合成工艺进行优化;并合成了一些中间体的类似物,对其类似药物的研究与开发具有重要的意义。主要内容如下:(1)2-甲硫基-4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯(3)的合成及工艺优化:以S-甲基异硫脲半硫酸盐(1)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2)为主要原料,合成2-甲硫基-4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯(3),通过正交试验改变反应温度、反应时间等条件进行优化,进一步提高产物的产率。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等手段对目标产物进行结构表征。(2)(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶羧酸乙酯(9)及类似物的合成与工艺优化:以化合物(3)为原料,经氯代、亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯(6)。6被氧化后,发生取代反应得目标产物(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶羧酸乙酯(9);最后对由化合物6到化合物9的反应过程通过响应面设计进行工艺优化,在最优条件下用类似的方法合成化合物6和化合物9的一系列类似物。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等手段对目标产物进行结构表征。(3)2-氨甲基嘧啶(11)的的合成与工艺优化:以2-氰基嘧啶(10)为原料,尝试不同还原体系,将其还原为2-氨甲基嘧啶(11);设计正交试验方案通过改变反应温度、反应时间、还原剂用量等条件,进一步提高产物的产率,进行工艺优化。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等手段对目标产物进行结构表征。