第一部分:选择性雌激素α受体下调剂(SERDs)可同时作为雌激素α受体(ERα)拮抗剂和降解剂来治疗阳性乳腺癌。在本研究中,我们以一系列有效的含苯并噻吩的SERDs 为基础构建了拮抗剂模型(CoMFA-A,q2=0.660,r2=0.996;CoMSIA-A,q2=0.728,r2=0.992)和降解剂模型(CoMFA-D,q2=0.850,r2=0.996;CoMSIA-D,q2=0.719,r2=0.995),以探索该系列化合物的结构与活性之间的关系。内部和外部验证表明,所建立的模型均显示出良好的适用性和较高的预测能力。色块图分析揭示了影响化合物拮抗和降解活性的关键结构特征。此外,进一步进行了分子对接,分子动力学和自由能计算研究,以探索受体与配体具体的结合模式。基于上述发现我们设计了十个新型化合物,其中化合物D8的预测活性与化合物LSZ102的预测活性相当。3D-QSAR,ADMET和生物利用度预测表明,所有设计的具有良好的预测活性,良好的理化性质和生物利用度,这些化合物都可能成为SERDs的潜在候选化合物。这些结果将为新型SERDs的合理药物设计提供理论指导。第二部分:同时靶向多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体的拮抗剂,能显着降低精神分裂症治疗过程中的锥体束外副作用(EPS)。在本研究中,基于四氢吡啶并嘧啶酮类衍生物,我们成功构建了 D2和5-HT2A受体双重拮抗剂的药效团模型,并用Decoy test方法验证了药效团模型的可靠性。随后,基于最佳药效团模型,对ZINC12数据库进行了虚拟筛选。此外,ADMET预测,分子对接和分子动力学等研究方法也应用于虚拟筛选过程中,以提高筛选结果的可靠性。最终通过虚拟筛选获得了四个具有新骨架的化合物(Z1、Z2、Z3和Z4)。总的来说,这些研究结果可以为新型多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体双重拮抗剂的结构优化,设计和合成提供理论指导。