利巴韦林鼻用温敏凝胶的研究

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本论文以利巴韦林(RBVR)为模型药物,对鼻用温敏型原位凝胶进行了研究。鼻腔给药具有吸收迅速、避免首过代谢等优点,在近年来已引起广泛关注。将温敏型高分子材料泊洛沙姆407(P407)引入鼻腔给药系统,可以使鼻用制剂在室温下为自由流动的液体,给药后在鼻腔温度(33℃)下形成半固体凝胶。这种温敏凝胶剂除了具有一般鼻用制剂的优点以外,还可以明显延长药物在鼻腔的滞留时间。 在处方前研究中,对RBVR的基本理化性质进行了研究,测定了RBVR在正辛醇-水体系的油/水分配系数:P=0.062;对RBVR鼻用温敏凝胶热力学[胶凝温度(T1)、胶融温度(T2)]和流变学[黏度(η)]性质的研究。结果表明,鼻用温敏凝胶的T1、T2和η均对P407呈浓度依赖性;主药RBVR和相应辅料[泊洛沙姆188(P188)、PEG6000、苯扎氯铵(BKC)及NaCl对凝胶的T1、T2和η都有不同程度的影响,为RBVR鼻用温敏凝胶的处方设计提供依据。 以胶凝温度和体外释放速率为指标对处方进行了筛选,得出RBVR鼻用温敏凝胶最佳处方为0.5%RBVR+20%P407+2%P188+2%PEG6000+0.02%BKC+0.9%NaCl。在该处方下,制剂的胶凝温度在32~33℃之间,体外释放规律符合Higuchi方程。 制定了RBVR温敏凝胶的质量标准并初步考察了该制剂的稳定性。结果表明该制剂在pH小于7.0时较为稳定,将制剂的pH值确定在4.5~6.5。该制剂对热和光的稳定性稍差,提示应在阴凉处存放。 采用大鼠在体鼻腔滞留法对RBVR温敏凝胶的鼻腔吸收规律进行了研究,结果表明该制剂的吸收符合一级动力学方程。 采用在体蟾蜍上颚实验模型,通过测定纤毛摆动时间、观察纤毛形态,评价了RBVR温敏凝胶的纤毛毒性。结果表明,RBVR鼻用温敏凝胶无明显鼻腔纤毛毒性,可以用于鼻腔给药。
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