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第一部分肌萎缩侧索硬化症患者外周血淋巴细胞亚群与认知障碍的相关性研究【背景】研究表明肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）患者会出现外周免疫功能改变。在阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统变性病中,已发现外周免疫功能改变与患者的认知功能具有相关性,然而,目前尚无外周免疫功能改变是否与ALS患者的认知功能障碍有关的报道。【目的】本研究旨在探讨ALS患者认知功能与外周血淋巴细胞亚群之间的关系。【方法】纳入2018年4月至2020年10月期间我科收治的ALS患者,根据汉化版爱丁堡认知行为筛检量表（ECAS）将患者分为ALS认知障碍组（ALS-ci）及ALS认知正常组（ALS-nci）,比较两组间的人口学资料及临床特征、外周血淋巴细胞亚群。淋巴细胞亚群的检测项目包括T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞的细胞计数及百分比。以认知障碍为因变量,对上述指标进行单因素Logistic回归分析,然后将有统计学意义的指标进一步纳入多因素Logistic回归分析以确定ALS认知障碍的独立影响因素并构建预测模型,以ROC曲线下面积来评价ALS认知障碍预测模型的诊断效能。【结果】本研究共纳入ALS患者81例,39.5%的ALS患者存在认知功能障碍。ALSnci组及ALS-ci组两组之间行为障碍的比例没有明显差异。与ALS-nci组相比,ALSci组受教育时间更短（9年vs 12年,P＜0.001）,起病年龄（59.3±9.6岁vs 51.0±10.9岁,P＜0.001）和检测时年龄（60.1±9.6岁vs 51.6±10.9岁,P＜0.001）均更大,病程更长（14个月vs 11个月,P=0.025）,外周血总T淋巴细胞（996.50/μL vs 1247.00/μL,P=0.005）、CD4+T淋巴细胞（652.47/μL vs 767.63/μL,P=0.019）、CD8+T淋巴细胞（262.00/μL vs 360.00/μL,P=0.019）及B淋巴细胞（158.50/μL vs 219.00/μL,P=0.035）计数水平更低。单因素Logistic回归分析显示:除CD8+T淋巴细胞计数外,其他上述组间比较差异具有统计学意义的参数是ALS患者认知障碍的影响因素。进一步多因素Logistic回归分析显示:受教育年限≤9年（OR=6.995,95%CI2.068-23.663,P=0.002）、检测时年龄（OR=1.107,95%CI 1.041-1.177,P=0.001）是ALS患者认知障碍的独立危险因素,CD4+T淋巴细胞计数（OR=0.997,95%CI0.995-0.999,P=0.049）是ALS患者认知障碍的独立保护因素。联合上述3个参数构建ALS认知障碍预测模型,ROC曲线下面积为0.842,敏感性为90.6%,特异性为67.3%。【结论】在中国ALS患者中,外周血CD4+T淋巴细胞计数结合年龄和受教育程度可能有助于预测认知功能障碍的发生。外周免疫功能改变能否以及在多大程度上能促使ALS患者的认知功能下降还需要进一步的研究。第二部分肌萎缩侧索硬化症患者视网膜神经纤维层厚度及其与认知障碍的相关研究【背景】ALS是一种复杂的神经系统变性疾病,近年来,ALS神经系统的非运动性受累已成为研究的焦点。光学相干断层扫描（OCT）具有揭示视网膜神经轴突损伤的潜力,是调查前视觉通路是否受累的一种适当的工具。视网膜受累已在各种神经退行性疾病中被报道。然而,探讨ALS视网膜是否受累的研究较少,结果也不尽相同。【目的】本研究旨在利用OCT比较ALS患者视乳头周围视网膜神经纤维层（RNFL）厚度与健康对照组之间的差异,探讨ALS是否存在视网膜受累,并分析其与认知功能、病程、疾病严重程度等临床指标之间可能的相关性。【方法】纳入2019年8月至2021年1月期间我科诊治的ALS患者42例。选取同期年龄及性别相匹配的志愿者24例作为健康对照组。通过OCT设备检测ALS患者及健康对照的视乳头周围平均RNFL厚度及上、下、鼻、颞四个象限RNFL厚度。使用ALSFRS-R衡量ALS疾病严重程度,使用汉化版ECAS量表对ALS患者进行认知功能评估。比较ALS组与健康对照组RNFL厚度差异及ALS认知障碍（ALS-ci）组与ALS认知正常（ALS-nci）组RNFL厚度差异。采用Pearson或Spearman相关性分析探索ALS患者RNFL厚度与病程、ALSFRS-R及ECAS之间的相关性。【结果】与健康对照组比较,ALS患者视乳头周围平均RNFL厚度增加（104.81±12.29μm vs 98.65±13.15μm,P=0.008）,下象限（140.00μm vs 131.00μm,P=0.001）及鼻象限（75.36±15.25μm vs 69.27±12.11μm,P=0.019）RNFL增厚。组内比较左右眼时发现,ALS患者右眼平均RNFL厚度及下象限、鼻象限RNFL厚度明显大于左眼（P＜0.05）。ALS-ci组与ALS-nci组相比,右眼鼻象限RNFL更厚（85.56±15.75μm vs 76.71±12.11μm,P=0.046）。Pearson相关分析结果表明,ECAS得分与右眼鼻象限RNFL厚度呈负相关（r=-0.323,P=0.037）。Spearman相关分析结果表明:RNFL厚度与ALS患者病程、ALSFRS-R无明显相关性（P＞0.05）。【结论】与健康对照组相比,ALS患者的RNFL增厚,支持ALS患者前视路受累的观点。ALS患者左右眼RNFL厚度不同,这表明ALS的中枢神经系统不对称受累并不局限于运动系统。RNFL厚度可能提示ALS患者认知状态。OCT可显示ALS患者视网膜结构改变,能够作为ALS研究的辅助工具。第三部分肌萎缩侧索硬化症患者视觉通路扩散张量成像及其与认知障碍的相关研究【背景】研究发现ALS患者存在视网膜结构改变及视觉诱发电位改变,提示ALS患者从眼睛到大脑的视觉通路可能受累。扩散张量成像（DTI）已被用于描述ALS患者脑白质异常,然而目前尚缺乏对于ALS患者视觉通路的影像研究。【目的】利用DTI技术研究ALS患者视觉通路结构的微观改变,利用OCT研究ALS患者视网膜神经纤维层（RNFL）厚度改变,并探讨视路DTI参数及其与认知障碍、病程、疾病严重程度、RNFL厚度之间的相关性。【方法】纳入2019年8月至2021年1月期间我科诊治的ALS患者33例。选取同期年龄及性别相匹配的20例志愿者作为健康对照组。利用DTI检查测量ALS患者和对照组的视觉通路各个部位（视神经、视交叉、视束、外侧膝状体、视辐射）的各向异性分数（FA）及表观扩散系数（ADC）。利用OCT测量ALS患者及对照组的视乳头周围平均RNFL厚度。使用ALSFRS-R衡量ALS疾病严重程度,使用汉化版ECAS量表对ALS患者进行认知功能评估。比较ALS认知障碍（ALS-ci）组、ALS认知正常（ALS-nci）组与健康对照组的视路DTI参数及RNFL厚度;并采用Pearson或Spearman相关性分析探索ALS患者视路DTI参数与RNFL厚度、病程、ALSFRS-R之间的相关性。【结果】（1）与健康对照组相比,ALS组整个视路的FA值均显著升高、视辐射ADC值降低,ALS患者视乳头周围RNFL增厚,我们推测这是ALS患者视网膜及视觉通路的一种代偿性的神经联系增强。（2）视路某些部位FA值增高的程度,ALS-ci组不及ALS-nci组改变显著,视空间障碍的患者不及视空间能力正常的患者改变显著;这表明,认知障碍尤其是视空间能力障碍的ALS患者,其视路代偿能力减弱。（3）相关性分析显示,ALS患者视交叉FA值与RNFL厚度呈正相关,视交叉及外侧膝状体ADC值与RNFL厚度呈负相关;视神经FA值与ALS患者的病程呈负相关;视辐射ADC值与ALS患者的ALSFRS-R呈负相关。【结论】利用DTI技术重建视觉通路可以有效了解ALS患者视路白质纤维的微观改变,利用OCT技术能研究ALS患者视网膜结构改变。我们的研究表明ALS患者可能存在视觉通路及视网膜的代偿性改变,且ALS患者视路DTI参数与认知功能、病程、疾病严重程度具有一定相关性。结合DTI和OCT技术,为ALS患者的临床研究提供了新的思路和模式。