粘膜是机体的重要组成部分。由于粘膜系统与外界环境有广泛的接触面积，使得外来病原体通过粘膜侵入机体成为许多疾病的感染方式，因此粘膜免疫在整个机体免疫系统中占有重要地位。粘膜免疫系统一方面需要针对粘膜入侵的病原引起有效的防御，另一方面需要针对粘膜上与机体共生的微生物形成适当的耐受。IgA抗体是粘膜体液免疫最重要的抗体类型，是粘膜适应性免疫的重要组成部分。IgA具有抵抗病原和控制粘膜炎症反应的作用，其产生与粘膜细菌有重要关系。以肠道粘膜为例，肠道中数十亿的共生菌具有大量的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，通过与模式识别受体(patternrecognition receptors，PRRs)结合，激活肠道天然免疫系统，再进一步激活适应性免疫系统。Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是粘膜广泛表达的PRRs之一，目前，天然免疫的TLR信号在粘膜IgA抗体反应中的作用尚有争议。　　我们通过研究TLR信号的接头分子MyD88敲除的小鼠在不同菌群环境下的IgA水平，发现TLR信号对IgA的作用依赖于肠道菌群，某些细菌在TLR信号存在情况下，可以强烈诱导IgA的产生。该结果提示菌群差异可能是导致之前对TLRs与IgA产生关系的研究有争议的原因。除了外源因素的影响外，我们还想进一步探究TLR信号本身对IgA的影响机制，因此我们构建了野生型和缺乏TLR信号的混合骨髓嵌合体小鼠，发现TLR信号通过对生发中心(germinal center，GC)B细胞以及记忆B细胞的作用，导致的对IgA+浆细胞产生影响，而且这种作用是B细胞内源性的TLRs作用。此外，我们还发现B细胞内源性的TLR信号在骨髓重建脾脏B细胞发育中发挥重要作用。　　此外，由于粘膜部位复杂多样的抗原存在，粘膜免疫抗原特异性细胞的研究一直不够深入，又由于粘膜的结构特征，使得常规蛋白抗原难以引起有效的粘膜免疫反应。因此我们利用病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)结合温敏凝胶的方式，可以通过鼻腔免疫引起较强的粘膜免疫反应，并且利用实验室发展的VLPs特异性B细胞标记和富集技术，追踪了粘膜免疫局部和全身抗原特异性B细胞的反应特征。另外，还利用含有特定T细胞表位的VLPs免疫，结合抗原特异性T细胞过继转移系统，描述了粘膜局部和全身抗原特异性T细胞的反应特征。　　我们的研究揭示了粘膜免疫反应中天然免疫信号TLR对适应性免疫抗体反应的影响机制和前提条件，解释了前人研究争议的原因，对进一步理解肠道免疫反应过程有一定价值。此外，我们建立了粘膜免疫追踪抗原特异性B细胞和抗原特异性T细胞的研究方法，为进一步研究粘膜特异性反应的过程和特征打下了基础，对粘膜疫苗的设计和机制研究有重要的参考意义。