论文部分内容阅读
盐酸文拉法辛（Venlafaxine Hydrochloride,简称VH）,是一种新型结构的苯乙胺类抗抑郁药,通过阻断5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双重再摄取而发挥作用。本文以VH为主药,在考察了药物和各种辅料性质的基础上,以MCC、乳糖、氯化钠、HPMCK4M为片芯材料;以醋酸纤维素、PEG-400、DBP的丙酮溶液为包衣液;喷雾速率为5 mL·min-1,包衣温度30℃,包衣锅转速30 rpm,制备了VH微孔渗透泵型（Micro-Porous Osmotic Pump,简称MPOP）控释片。本文对VH的理化特性和游离膜的性质进行了研究:37℃时,水中溶解度为558.64 mg·mL-1;在正辛醇-水体系中的表观油水分配系数为0.1198。通过考察溶解度参数、玻璃转化温度、透湿性以及电镜扫描,确定了丙酮、DBP和PEG-400分别为CA游离膜的良溶剂、增塑剂和致孔剂。本文采用了大鼠在体单向灌流法研究了VH在大鼠肠道内的吸收情况。大鼠在体肠吸收动力学试验结果表明:VH在整个肠道内均有较好的吸收,无特定吸收部位,适宜制备成长效缓、控释制剂,各个肠段间的Ka和Papp无显著性差异（P＞0.05）;肠灌流液中的不同药物质量浓度对VH的Ka和Papp无显著性影响（P＞0.05）;随灌流速度加快,经过小肠的灌流药量增加,Ka和Papp呈线性增大（r=0.9995）,药物吸收增加,说明药物在大鼠体内的吸收机制为被动扩散,不存在饱和吸收。本文考察了各种因素对VH MPOP体外释药行为的影响。结果表明,VH MPOP的体外释药行为符合零级释放规律;渗透压促进剂的种类和用量、致孔剂的用量、包衣液浓度、包衣增重以及释放介质的离子强度,对药物释放均有显著性的影响;而熟化时间和温度、释放介质的pH值、溶出方法和转速,对药物释放均无显著性的影响。用正交试验设计,优化筛选出最佳包衣液处方。MPOP片的释药动力主要为衣膜内外的渗透压差。稳定性试验结果显示,VH MPOP除对高湿条件敏感外,在光照、高温、留样及加速试验中均表现出了良好的稳定性。本文建立了高效液相色谱法测定家犬血浆中药物浓度。采用双周期双交叉试验设计,以市售盐酸文拉法辛普通胶囊为参比制剂,测定了VH MPOP片在家犬体内的相对生物利用度和药代动力学,采用DAS2.0软件对血药浓度数据进行处理。结果表明,VH MPOP片与VH普通胶囊的AUC0-t分别为（142±3.58）和（153±8.20）μg·h·mL-1;Tmax分别为11.7h和6h;Cmax分别为10.2μg·mL-1和15.9μg·mL-1;MRT分别为14.1h和10.6h;t1/2分别为（5.55±0.261）和（5.44±0.839）h,自制VH MPOP片相对于市售普通胶囊的生物利用度为92.6%。MPOP片具有出峰时间晚、峰值低、血药浓度平稳的缓控释特征。MPOP片的体外释药特性与体内吸收有良好的相关性。